Diabète de type 2 : trois effets pour expliquer la grande efficacité du tirzépatide

Afin de mieux comprendre le mécanisme d’action physiologique de ce médicament dans le diabète de type 2, une équipe allemande et italienne, en collaboration avec le laboratoire Eli Lilly, ont mis en place une étude multicentrique randomisée en double insu et groupes parallèles, de phase 1, menée dans 2 centres en Allemagne chez des patients diabétiques de type 2 depuis au moins 6 moins, traités par des conseils hygiéno-diététiques et une dose stable de metformine et qui avaient ou non une dose stable d’un autre médicament anti-hyperglycémiant 3 mois avant d’entrer dans l’étude. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit le tirzépatide 15 mg en sous-cutané, soit le sémaglutide 1 mg en sous-cutané, soit le placebo et cela 1 fois par semaine. Les critères d’évaluation étaient les mesures d’insulinosécrétion, d’insulinosensibilité. 184 sujets ont été screenés et 117 ont été inclus : 45 dans le groupe tirzépatide 15 mg, 44 dans le groupe sémaglutide 1 mg et 28 dans le groupe placebo. Les patients avaient un test de tolérance au glucose après repas mixte standardisé, un clamp euglycémique hyperinsulinémique et un clamp hyperglycémique. Le critère d’évaluation principal était l’index de disposition du clamp (qui intègre des paramètres d’insulinosecrétion et d’insulinorésistance) et les critères d’évaluation secondaires étaient les paramètres de contrôle glycémique (glycémie, hémoglobine glyquée) ainsi que différents paramètres d’insulinosécrétion. Sous tirzépatide, l’index de disposition du clamp a augmenté, passant d’une valeur basale moyenne de 0.3±0.03 pmol/m²/L/min/kg à une valeur moyenne de 2.3±0.16  pmol/m²/L/min/kg à la 28^ème semaine (augmentation de + 1.9 ± 0.16) alors que sous placebo, l’index de disposition du clamp n’a pas varié (valeur basale de 0.4 ± 0.04 et valeur à 28 semaines de 0.3 ± 0.03. La différence estimée liée au traitement, en comparaison du placebo, est de 1.92 pmol/m²/L/min/kg (IC 95 % = 1.59 – 2.4 ; p < 0.0001). L’amélioration sous tirzépatide de l’index de disposition du clamp était significativement supérieure à celle observée sous sémaglutide (différence estimée des traitements = 0.84 ; 0.46 – 1.21 pmol/m²/ L/min/kg). Cela reflète une amélioration significative du taux d’insulinosécrétion totale (différence entre les traitements = 102.09 pmol/min/m² ; 51.84 – 152.33) et de la sensibilité à l’insuline (différence de traitements = 1.52 mg/min/kg ; 0.53 – 2.52) pour le tirzépatide en comparaison du sémaglutide. Lors du repas test, le tirzépatide réduit de manière significative les excursions glycémiques en comparaison du placebo, ces effets étant supérieurs à ceux du sémaglutide. Les profils de tolérance du tirzépatide et du sémaglutide sont similaires, les effets secondaires gastro-intestinaux étant les plus fréquents. L’efficacité glycémique du tirzépatide dans le diabète de type 2 est liée à une amélioration des trois caractéristiques de la pathophysiologie du diabète, c’est-à-dire la fonction de la cellule β, la sensibilité à l’insuline ainsi que la sécrétion du glucagon. Ces effets sont importants et permettent d’expliquer la remarquable efficacité du tirzépatide observée dans les études de phase 3.