LY3437943, un nouveau triple agoniste des récepteurs du GIP, du GLP-1 et du glucagon chez les patients atteints de diabète de type 2

  Ainsi, le LY3437943, peptide unique ayant une activité agoniste sur les 3 récepteurs, est actuellement en développement pour le traitement du diabète de type 2, de l'obésité et des comorbidités associées. Une publication du Lancet rapporte les résultats d’une étude de 12 semaines au cours de laquelle l'innocuité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de doses hebdomadaires multiples de LY3437943 chez des diabétiques de type 2 ont été analysées. Il s’agissait d’un essai de phase 1b, preuve de concept, en double insu, contrôlé versus placebo, randomisé, à doses croissantes multiples, mené dans 4 centres aux États-Unis, chez des adultes âgés de 20 à 70 ans atteints de diabète de type 2 depuis au moins 3 mois, et dont l’HbA1c allait de 7 à 10,5 %, l’indice de masse corporelle allait de 23–50 kg/m² et le poids corporel était stable au cours des 3 mois précédents. Les participants ont reçu des injections sous-cutanées hebdomadaires de LY3437943 (5 cohortes de doses croissantes), du placebo ou du dulaglutide 1,5 mg sur une période de 12 semaines. Au total, 72 personnes ont été incluses :15 participants ont reçu du placebo, 5 du dulaglutide 1,5 mg et, pour le LY3437943, 9 ont eu 0,5 mg, 9 ont eu 1,5 mg, 11 ont eu 3 mg, 11 ont eu 3/6 mg et 12 ont eu 3/6/ 9/12 mg. 29 participants ont interrompu l'étude prématurément. Des événements indésirables apparus pendant le traitement ont été signalés par 33 (63 %) patients qui ont reçu le LY3437943, 3 (60 %) qui ont reçu le dulaglutide 1,5 mg et 8 (54 %) qui ont reçu le placebo, les troubles gastro-intestinaux étant les plus fréquemment signalés. La pharmacocinétique du LY3437943 était proportionnelle à la dose et sa demi-vie était d'environ 6 jours. À la 12éme semaine, la glycémie plasmatique quotidienne moyenne ajustée en fonction du placebo a significativement diminué par rapport aux valeurs initiales dans les trois groupes recevant la dose la plus élevée de LY3437943. En effet, la différence moyenne est de -2,8 mmol/L (IC90 % =-4,63 à -0,94) pour 3 mg ; de –3,1 mmol/L (–4,91 à –1,22) pour 3/6 mg et de –2,9 mmol/L (–4,70 à –1,01) pour 3/6 /9/12 mg). L'HbA1c ajustée au placebo a également diminué de manière significative dans les trois groupes recevant les doses les plus élevées : elle est de –1,4 % (-2,17 à -0,56) pour 3 mg ; de -1,6 % (–2,37 à -0,75) pour 3/6 mg et de –1·2% (–2·05 à –0·45) pour 3/6/9/12 mg. La réduction du poids ajustée au placebo avec LY3437943 semblait être dépendante de la dose et allait jusqu'à -8,96 kg (-11,16 à -6,75) dans le groupe 3/6/9/12 mg). Dans cette étude de phase précoce, LY3437943 a démontré un profil d'innocuité acceptable, et sa pharmacocinétique suggère qu'il convient à une administration hebdomadaire. Compte tenu des réductions importantes de la glycémie, de l’HbA1c et du poids observées, cette molécule est maintenant prête pour un développement en phase 2.