Un traitement pharmacologique cible pour restaurer la fonction β-cellulaire et obtenir une rémission du diabète

Une équipe allemande rapporte dans Nature Metabolism une potentielle nouvelle voie thérapeutique. Pour cela, ils ont utilisé des souris rendues diabétiques par un traitement par streptozotocine, ce qui leur a permis d’étudier la dédifférenciation des cellules β. Le séquençage de l’ARN sur cellule isolée des îlots a permis d’identifier des marqueurs et des voies associées à la dédifférenciation cellulaire et la dysfonction de la cellule β. Ils montrent d’abord que l’insuline restaure la fonction cellulaire β. En effet, lorsqu’il persiste une fraction de cellules β dysfonctionnantes chez les souris traitées par streptozotocine, un traitement permanent par l’analogue de l’insuline pégylé, non seulement améliore la glycémie mais augmente le niveau de la sécrétion de C peptide, améliore la structure de l’îlot et augmente le nombre de cellules insulinosécrétantes. Il est donc possible d’obtenir une récupération de la fonction de la cellule β à l’occasion d’une normalisation glycémique. Comme les estrogènes et le GLP1 sont connus pour leur effet protecteur sur la cellule β et comme les analogues du GLP1 améliorent le diabète, ils ont mis au point un conjugué GLP1-estrogènes qui s’est avéré plus efficace que les estrogènes seuls ou le GLP1 seul pour diminuer la glycémie et augmenter le C peptide ainsi que les niveaux d’insuline chez les souris traitées par streptozotocine. Le conjugué GLP1/estrogènes améliore l’architecture des îlots pancréatiques et augmente le nombre de cellules β indépendamment de la perte de poids. Combiné à l’insuline, le conjugué GLP1/estrogènes a un effet supérieur au traitement par insuline seul, ce qui permet de réduire la dose d’insuline de 60 %, permettant en conséquence de réduire les risques d’hypoglycémie. De plus, les effets de ce conjugué se maintiennent pendant 2 semaines après son interruption. Contrairement à l’utilisation des estrogènes seuls, le conjugué n’a pas d’effet délétère sur l’utérus. Afin de tester l’efficacité de ce conjugué sur des cellules β humaines, ils ont testé le conjugué GLP1/estrogènes sur des micro-îlots humains et montrent qu’il est plus puissant que tous les agonistes connus pour augmenter l’insulinosécrétion induite par le glucose et qu’il protège même les îlots des altérations de la fonctionnalité des cellules β induites par le stress. Le conjugué agit en activant des voies spécifiques des estrogènes de la dégradation des protéines associées au réticulum endoplasmique et augmente la survie des cellules β et leur régénération. Le conjugué GLP1/estrogènes protège également les cellules β humaines contre les dysfonctions induites par les cytokines. En conclusion, cette étude non seulement décrit les mécanismes de la dédifférenciation de la cellule β et de sa régénération mais permet d’envisager une nouvelle forme de traitement pharmacologique ciblant les cellules β dédifférenciées dans le but d’obtenir une rémission du diabète.