Valproate chez un futur père avant la conception : une étude confirme le risque de trouble du développement chez l'enfant

L’étude a été menée par le groupe d’intérêt scientifique (GIS) ANSM-Cnam-Epi-Phare, sur près de 2,8 millions d’enfants nés entre 2010 et 2015 (sources SNDS), dont 4 773 étaient nés d’un père traité par valproate pendant la spermatogenèse (enfants exposés) et 3 115 d’un père traité par lamotrigine ou lévétiracétam. La médiane de suivi a été respectivement de 11,9 et 11,2 ans après la naissance.

Au terme de cette période, 583 enfants présentaient au moins un trouble neurodéveloppemental, dont 149 des troubles du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité, 42 des troubles du développement intellectuel, 77 des troubles du spectre de l’autisme, 294 des troubles de la communication et 160 des troubles des apprentissages.

Les auteurs ont alors établi que l’incidence des TND était significativement plus élevée parmi les enfants exposés que parmi les enfants de père traité par lamotrigine ou lévétiracétam (Hazard Ratio, HR : 1,24). Parmi les différents TND, la plus forte augmentation était observée pour les troubles du développement intellectuel qui étaient doublés (HR 2,12). Le risque de trouble du développement intellectuel était aussi plus que doublé chez les enfants exposés en comparaison des enfants de père ayant arrêté le valproate (HR 2,32) et chez ceux dont le père était atteint d’épilepsie non traitée (HR 2,10).

Pour les autres TND (troubles du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité, du spectre de l’autisme, de la communication, des apprentissages), le risque était plus élevé chez les enfants exposés, mais avec des écarts moins marqués.

Une précédente étude, réalisée en 2023 à la demande du comité de pharmacovigilance (Prac) de l'Agence européenne du médicament (EMA), avait déjà suggéré ce risque lorsque la consommation survenait dans les trois mois avant la conception. Cela avait conduit l’ANSM à informer patients et professionnels de santé, et à faire inscrire ce risque potentiel dans le résumé des caractéristiques du produit et dans les notices des médicaments. Par la suite, les autorités sanitaires européennes et françaises avaient recommandé des mesures visant à limiter l’exposition des enfants à naître : prescription réservée aux spécialistes, documents d’information supplémentaires, carte dans les boites de traitement, mais aussi – en France – attestation d’information partagée par le patient et le prescripteur, pour les initiations mais aussi les renouvellements.

L’étude d’EPI-Phare – qui est la plus vaste réalisée sur le sujet – confirme donc les tendances rapportées précédemment et renforce "de façon notable les arguments en faveur des mesures mises en œuvre en France depuis début 2025 pour limiter l’utilisation du valproate chez les patients de sexe masculin", conclut l’ANSM.