La pegbelfermin, un analogue pégylé du FGF21 testé chez les patients avec stéato-hépatite

La famille des FGF médie les fonctions métaboliques et la réparation tissulaire ainsi que la régénération. Le FGF21 est une hormone non mitogénique qui est un régulateur clé du métabolisme énergétique. Le FGF21 a une courte demi-vie de 1 à 2 heures et sa pégylation permet d’allonger sa durée de vie. Chez la souris, la pegbelfermin améliore la stéatose hépatique non alcoolique. Une étude publiée dans le Lancet rapporte son efficacité chez l’homme. Il s’agissait d’une étude multicentrique, randomisée en double insu vs placebo et groupes parallèles, de phase 2a incluant des patients âgés de 21 à 75 ans ayant un IMC d’au moins 25 kg/m2 et une stéato-hépatite non alcoolique confirmée à la biopsie (stade 1 à 3 de fibrose) et une fraction adipeuse hépatique d’au moins 10 % en IRM avec densité de protons. Ils ont été enrôlés dans 17 centres des Etats-Unis. Ils ont reçu des injections sous-cutanées quotidiennes de placebo ou de 10 mg de pegbelfermin une fois par semaine et cela pendant 16 semaines. 184 sujets en surpoids ou obèses ayant une stéato-hépatite non alcoolique ont été screenés dont 95 (soit 52 %) ont été exclus et dont 43 % (n = 80) sont entrés dans l’étude initiale sous placebo. Finalement, 75 patients ont été assignés de manière randomisée aux 2 groupes et ont reçu, pour 25 patients 10 mg de pegbelfermin 1 fois par jour, pour 24 patients 20 mg de pegbelfermin une fois par semaine et pour 26 patients du placebo. Une analyse intermédiaire à la 8ème semaine a montré qu’une variation plus importante qu’attendue dans le critère d’évaluation primaire, en l’occurrence la variation de la fraction hépatique lipidique en IRM, permettait un arrêt de l’inclusion des patients plus précocement puisque le nombre de sujets initialement prévu n’était plus nécessaire. Il a été observé une diminution significative de la fraction hépatique lipidique dans le groupe recevant 10 mg de pegbelfermin chaque jour (-6.8 % vs -1.3 %, p = 0.0004) et dans le groupe recevant 20 mg de pegbelfermin chaque semaine (-5.2 % vs -1.3, p = 0.008) en comparaison du groupe placebo. La plupart des effets secondaires était faible, le plus fréquemment retrouvé étant une diarrhée (16 % des patients sous pegbelfermin et 8 % des patients traités par placebo) ainsi que des nausées (14 % des patients traités par pegbelfermin et 8 % des patients traités par placebo). En conclusion, le traitement par pegbelfermin administré par voie sous cutanée pendant 16 semaines est généralement bien toléré et réduit de manière significative la fraction lipidique hépatique des patients ayant une stéato-hépatite non alcoolique. Il faudra certainement d’autres études avec des biopsies hépatiques pour évaluer l’effet de la pegbelfermin sur l’histologie du foie. Des études à plus long terme devraient aussi permettre de mieux connaître la sécurité et l’efficacité dans un nombre plus important de patients.