Maladie de Cushing : l’osilodrostat est un nouvel antistéroïdien, efficace et bien toléré

La maladie de Cushing est rare. Il s’agit d’un hypercortisolisme secondaire à une sécrétion pathologique d’ACTH par un microadénome hypophysaire. Le traitement chirurgical avec exérèse du microadénome est le traitement de première intention. Il est efficace dans plus de 80 % des cas mais chez environ 20% des patients, la totalité de l’adénome ne peut pas être retirée et il persiste une hypersécrétion d’ACTH et un hypercortisolisme. Il est alors nécessaire de recourir à des traitements permettant de contrôler l’hypercortisolisme. Les anticortisoliques habituellement utilisés sont le kétoconazole et la métopirone mais l’on dispose maintenant d’un nouvel anticortisolique plus puissant et bien toléré, l’osilodrostat, qui a fait l’objet de plusieurs essais cliniques. L’étude LINC3 est une étude prospective multicentrique, ouverte, de phase III, avec une période d’interruption du traitement, randomisée, en double insu avec 4 périodes. Les patients, âgés de 18 à 75 ans, ayant un hypercortisolisme persistant ou récidivant dans le cadre d’une maladie de Cushing ont été recrutés dans 66 sites hospitaliers dans 19 pays. Durant la première période (période 1), l’osilodrostat était donné en ouvert, par voie orale, chez tous les participants et la dose était ajustée toutes les 2 semaines (1 à 30 mg X 2 par jour) sur la cortisolurie des 24 heures. Dans la période 2, de la 13^ème à la 24^ème semaine, l’osilodrostat était poursuivi à la dose thérapeutique déterminée au cours de la 1^ère période. Lors de la période 3, qui commençait à la semaine 26, les participants qui avaient un cortisol libre urinaire normal étaient assignés de manière randomisée soit à continuer l’osilodrostat à la même dose, soit à passer au placebo et cela pendant 8 semaines. Dans la 4^ème période, entre la 35^ème semaine et la 48^ème semaine, tous les participants avaient de nouveau de l’osilodrostat en ouvert. L’objectif principal était donc de comparer l’efficacité de l’osilodrostat à celle du placebo à la fin de la période 3. Le critère d’évaluation principal était la proportion des participants qui avaient une réponse complète, c’est-à-dire un cortisol libre urinaire des 24 h normal sous osilodrostat ou sous placebo. Entre novembre 2014 et mars 2017, 202 patients ont été screenés et 137 ont été inclus, l’âge médian était de 40 ans et 77 % des participants étaient des femmes. 53 % des patients étaient éligibles pour être randomisés pour la phase d’interruption du traitement, 36 ont continué l’osilodrostat et 35 ont eu du placebo. Le nombre de patients dont la réponse complète (cortisol libre urinaire normal) s’est maintenue sous osilodrostat était supérieur à celui des patients sous placebo à la 34^ème semaine (31, soit 86 % vs 10, soit 29 %) avec un odds ratio de 13.7 (IC 95 % = 3.7 – 53.4, p < 0.001). A la 24^ème semaine, 72 des 137 patients, soit 53 %, maintenaient une réponse complète sans augmentation de la dose après la 12^ème semaine. La plupart des effets secondaires survenant chez plus de 25 % des participants étaient des nausées (42 %), des céphalées (34 %), de la fatigue (28 %). Une insuffisance surrénale est survenue chez 51 % des patients. Un des patients est décédé, sans rapport avec l’étude. L’administration d’osilodrostat, un nouvel anticortisolique de synthèse, 2 fois par jour, permet de réduire le cortisol libre urinaire et de maintenir cette réduction parallèlement à une amélioration clinique de l’hypercorticisme. Le médicament est bien toléré. L’osilodrostat qui est approuvé pour le traitement du syndrome de Cushing endogène en Europe est donc un nouvel antistéroïdien efficace et bien toléré.