Inhibition de la stéatohépatite non alcoolique par inhibition sélective de mTORC1

La NASH peut conduire à la cirrhose et au carcinome hépatocellulaire. Il n’y a pas, actuellement, de traitement disponible sur le marché pour ces pathologies. La NASH survient en cas de déséquilibre entre les processus de synthèse hépatique des lipides et leur consommation. Le sensor nutritif mTORC1 régule plusieurs de ces processus. mTORC1 est donc une cible intéressante pour moduler l’homéostasie lipidique mais ce système régule également de nombreux autres mécanismes cellulaires, ce qui peut être à l’origine d’effets secondaires. Cela a donc conduit une équipe américaine à essayer de moduler de manière sélective la signalisation mTORC1 au niveau hépatique. La protéine folliculine FLCN est la protéine qui confère la spécificité de substrats à mTORC1. En délétant FLCN, on inhibe la phosphorylation médiée par mTORC1 du facteur de transcription E3/B sans affecter la phosphorylation induite par mTORC1 de ses substrats canoniques S6K1 et 4EBP1. TFE3 non phosphorylé est transloqué dans le noyau où il active des gènes favorisant la biogenèse lysosomale, la biogenèse mitochondriale et le métabolisme oxydatif. En délétant de manière spécifique au niveau de l’hépatocyte le gène de FLCN chez des souris adultes, on inhibe la séquestration cytoplasmique médiée par mTORC1 de TFE3 avec peu d’effets sur les autres cibles de mTORC1. Cela protège les souris à la fois de la stéatohépatite non alcoolique et corrige de manière partielle ses anomalies lorsqu’elles sont déjà établies. La protection contre la stéatohépatite non alcoolique nécessite TFE3 qui active la clairance des lipides. Ces données montrent donc que FLCN pourrait être une cible particulièrement intéressante pour le traitement de la NASH. Comme TFE3 inhibe la lipogenèse en empêchant le processus protéolytique et en activant SREBP1C ainsi qu’en interagissant avec SREBP1C sur la chromatine, ces données permettent de réconcilier des études préalablement conflictuelles (menées en particulier sur SREBP1C) en identifiant une inhibition sélective de mTORC1.