Prévention cardiovasculaire : un essai de phase 1 favorable à un petit ARN interférant ciblant la production de lipoprotéine (a)

La lipoprotéine (a), Lp(a), est un facteur de risque important de maladies cardiovasculaires athéro-thrombotiques et de sténose de l’aorte pour laquelle on ne dispose pas de traitement actuellement approuvé. Afin d’évaluer les effets secondaires et la tolérance d’un ARN interférant mis au point pour diminuer la production hépatique d’apolipoprotéine (a), une étude avec ascension des doses de SLN360, cet ARN court interférant ciblant la synthèse de Lp(a), a été mise en place dans 5 unités de recherche clinique des Etats-Unis, du Royaume-Uni et d’Australie.   L’étude a enrôlé des adultes ayant une concentration de Lp(a) ≥ 150 nmol/l sans pathologie cardiovasculaire clinique patente. Ils ont reçu soit du placebo, soit des doses uniques de SLN360 (30 mg, 100 mg, 300 mg ou 600 mg) administrées par voie sous-cutanée. Chez les 32 participants qui ont été randomisés et qui ont reçu les médicaments ou le placebo, 32 (100 %) ont fini l’étude. Un participant a eu 2 épisodes d’effets secondaires graves : admission hospitalière pour des céphalées après une vaccination anti-SARS CoV-2 et, plus tard, pour une cholécystite compliquée. Dans les 2 cas, ces complications ont été considérées comme non en relation avec le médicament à l’étude. La concentration médiane basale de Lp(a) était de 238 nmol/l sous placebo, de 171 nmol/l chez ceux qui allaient recevoir 30 mg de SLN360, de 217 chez ceux qui allaient recevoir 100 mg, de 285 chez ceux qui allaient recevoir 300 mg et enfin de 231 chez ceux qui allaient recevoir 600 mg de SLN360. Les variations médianes maximales de la Lp(a) étaient de -20 (intervalle inter-quartile -61 à + 3 nmol/l) sous placebo, de -89 (-119 à -61 nmol/l) sous 30 mg de SLN360, de -185 (-226 à -163 nmol/l) sous 100 mg de SLN360, de -268 (-292 à -189 nmol/l) sous 300 mg et de -227 (-270 à -174 mmol/l) sous 600 mg de SLN360. Les changements en pourcentages maximaux médians étaient de -10 % (-16 à +1 %) sous placebo et de -46 %, -86 %, -96 % et -98 % sous respectivement 30, 100, 300 et 600 mg de SLN360. La durée de l’abaissement de la Lp(a) était dose-dépendante, persistant pour au moins 150 jours après l’administration. En conclusion, dans cette étude de phase 1 portant sur 32 participants ayant un taux élevé de Lp(a) et sans maladie cardiovasculaire connue, l’ARN interférant SLN360 a été bien toléré et un abaissement dose-dépendant de la Lp(a) a été observé. Il faut donc maintenant préparer des essais pour déterminer la sécurité et l’efficacité de ce siRNA sur des critères plus durs.