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Nash, le nouvel enjeu pour les hépatologues

Du fait de l’épidémie d’obésité, les stéatohépatites non alcooliques pourraient connaitre une explosion dans les années à venir. Mais aucun traitement n’a actuellement prouvé son efficacité hormis la perte de poids.

A côté des hépatites virales B et C, dont les progrès thérapeutiques sont en passe de modifier radicalement le visage et l’épidémiologie, il existe d‘autres maladies du foie, moins médiatisées, parfois méconnues du grand public et pourtant très fréquentes, et que l’on ne sait pas guérir actuellement. Signe des temps, la Paris Hepatitis Conference, qui réunit depuis 2004 à l’initiative du Pr Marcellin de nombreux experts internationaux sur le sujet, et qui a accompagné en particulier l’apparition et la mise à disposition des nouveaux traitements de l’hépatite C, est devenue cette année la Paris Hepatology Conference. Elle vient de se dérouler (30 et 31 janvier). Pour les organisateurs, il s’agit bien de "couvrir le champ de toutes les maladies du foie qui posent des problèmes non résolus". Et dans ce domaine, la stéatohépatite non alcoolique (non alcoholic steatohepatititis ou Nash) a toute sa place. Fréquente, et pourtant peu connue, elle constitue un enjeu majeur en hépatologie, car elle montre une augmentation importante de sa prévalence dans les pays industrialisés.

Couramment appelée "foie gras", la Nash est une complication hépatique du syndrome métabolique défini par 3 des 5 éléments suivants: diabète, obésité centrale, hypertension artérielle, élévation du taux des triglycérides, baisse du taux du HDL cholestérol. Cette pathologie est liée à un afflux d’acides gras libres qui sont stockés dans le foie, où ils déclenchent alors un processus oxydatif et une toxicité mitochondriale aboutissant à la destruction des cellules hépatiques.

80% des cirrhoses considérées avant comme idiopathiques

Les Nash sont en pleine explosion dans les pays industrialisées du fait de l’augmentation de l’obésité. Environ une personne sur 10 présentant une obésité sévère serait atteinte de Nash. Les experts présents à la PHC soulignent ainsi que cette pathologie représente la maladie hépatique la plus fréquente et aujourd’hui la première cause de transplantation hépatique aux Etats-Unis. En outre, "près de 80% des cirrhoses auparavant considérées comme idiopathiques seraient en fait dues à une Nash, en particulier chez les sujets âges", affirment les spécialistes. La Nash expliquerait 60 à 70% des perturbations inexpliquées du bilan hépatique. Aux Etats-Unis, la Nash concerne 5% de la population générale, contre 1% en France. La stéatose pure (absence d'inflammation, de nécrose et de fibrose), un stade qui précède la Nash, toucherait 15 à 20% de la population française. Son évolution lente et son caractère silencieux font que la pathologie est souvent sous-estimée.

Seule la biopsie hépatique permet d‘établir le diagnostic. Les experts considèrent que les marqueurs non invasifs de la fibrose qui existent actuellement "sont encore imparfaits et sujets à discussion"

Au plan évolutif, on distingue les patients à faible risque (stéatose pure) de ceux qui vont présenter une fibrose progressive, (stéatose avec inflammation, ballonisation et/ou fibrose). La Nash a la particularité de provoquer des cancers sans forcément passer par le stade de cirrhose constituée. La reconnaissance et la surveillance des patients sont donc fondamentales. La Nash est aussi pourvoyeuse d’une morbi-mortalité cardiovasculaire importante. Ces complications cardiaques ou vasculaires, sont 20 fois plus fréquentes que dans la population générale, et constituent la première cause de mortalité chez les porteurs de Nash. Elles justifient donc chez les patients une évaluation cardiovasculaire régulière.

 

Seul traitement efficace: la perte de poids

S’il est actuellement admis que la Nash est totalement réversible, seule la perte de poids a montré un intérêt. L’effet serait en outre proportionnel 

à l’importance de la perte de poids. Ainsi, une étude cubaine (Vilar-Gomez E. et al. Gastroenterology, 2015), a évalué l’impact d’un régime hypocalorique et d’une activité physique régulière pendant 12 mois sur l’histologie hépatique de 293 malades ayant une Nash sans cirrhose. Cette étude a confirmé la relation entre l’importance de la perte de poids et l’amélioration de la Nash. La perte de 10% du poids initial (obtenue chez seulement 10% des malades) a conduit à une disparition des signes histologiques de Nash dans 90% des cas. Ainsi « chez les malades atteints de Nash, l’obtention d’une perte de poids d’au moins 10% du poids initial est l’objectif à atteindre et à conserver pour espérer une résolution complète de la maladie » affirment les spécialistes. 

 

Une recherche active mais peu concluante pour le moment

Aucun traitement médicamenteux n’a prouvé son efficacité dans la prise en charge de la Nash : metformine, Omega 3, acide ursodésoxycholique, statines, ou pyoglitazone, ne sont pas recommandés. La vitamine E pourrait avoir un intérêt en raison de ses propriétés antioxydantes. Cependant, pour les experts de la PHC, « elle n’a pas fait la preuve de son innocuité à long terme ». Plusieurs pistes thérapeutiques sont actuellement en cours d’évaluation dans des essais de phase 3. Il s’agit de l’acide obéticholique, qui est un acide biliaire agoniste du récepteur FXR, qui est apparu efficace dans un premier essai, mais a été freiné dans son utilistion par la survenue d’un prurit dans 1/3 des cas. Une nouvelle étude est en cours avec des doses inférieures. L’élafibranor, un double agoniste du Peroxisome proliferator-activated receptor (Ppar) alpha et Ppar delta, qui améliore la bêta-oxydation hépatique, ne s’est pas montré supérieur au placebo sur le critère principal de l’essai (résolution de la Nash), tout en ayant un effet significatif sur la régression de la fibrose. Le liraglutide, agoniste des récepteur du glucagon est aussi à l’étude. Une deuxième vague de médicaments candidats est porteuse d’espoir, bien que ces molécules n’en soient qu’aux phases préliminaires de leur développement. Elles ciblent  spécifiquement  l’accumulation  de  la  graisse dans le foie, la fibrose ou l’inflammation. Il s’agit du BMS-986036, du GS-4997,  du selonsertid, du simtuzumab,  du cenicriviroc,  du semaglutide,  ou encore de l’aramchol. Aucune de ces molécules n’a montré une efficacité significative sur le critère principal de jugement de l’essai. La recherche thérapeutique reste donc, à ce jour, « peu concluante », jugent les experts de la PHC. « En l’absence de pilule miracle et quelle que soit cette pilule, le socle du traitement de la Nash repose sur des mesures hygiéno-diététiques, incluant le régime hypocalorique (pauvre en hydrate de carbone a absorption rapide et lente) et la pratique d'une activité physique » concluent-ils.   

Sources : 

10ème Paris Hepatology Conference (30-31 janvier 2017).

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