Un oligonucléotide antisens pour réduire drastiquement le taux de lipoprotéine A

La Lp(a) contribue potentiellement aux maladies cardiovasculaires via ses effets pro-athérogènes et pro-inflammatoires et il semble maintenant bien établi que la Lp(a), lorsqu’elle est augmentée, est un facteur de risque génétique indépendant de pathologie cardiovasculaire et de rétrécissement aortique calcifié. En revanche, lorsque les concentrations de Lp(a) sont basses génétiquement, le risque de pathologie cardiovasculaire est diminué. Il n’y a pas de traitement pharmacologique approuvé qui cible de manière spécifique la Lp(a). Des oligonucléotides antisens capables d’inhiber la production de l’apolipoprotéine (a) dans l’hépatocyte (qui est la source d’environ 99 % de la Lp(a) plasmatique) ont été mis au point. Le N Engl J Med rapporte les résultats d’une étude randomisée, en double insu versus placebo impliquant 286 patients ayant une pathologie cardiovasculaire connue et des taux de Lp (a) ≥ 0.6 g/l (150 nmmol/l) qui ont reçu soit de l’oligonucléotide antisens ciblant l’hépatocyte AKCEA-APO(a)-L_RX à la dose de 20, 40 ou 60 mg toutes les 4 semaines, 20 mg toutes les 2 semaines ou 20 mg chaque mois, soit du placebo, et cela par voie sous-cutanée pendant 6 à 12 mois. Les taux de lipoprotéine (a) étaient mesurés. Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de variation de la Lp(a) par rapport à la valeur basale après 6 mois d’exposition. Les taux de Lp(a) médians, avant traitement, dans les 6 groupes allaient de 204.5 à 246.6 nmol/l. L’administration de l’oligonucléotide antisens APO(a)-L_RX a diminué de manière dose-dépendante les taux de Lp(a) avec un pourcentage de diminution moyen de 35 % à la dose de 20 mg toutes les 4 semaines, de 56 % à la dose de 40 mg toutes les 4 semaines, de 58 % à la dose de 20 mg toutes les 2 semaines, de 72 % à la dose de 60 mg toutes les 4 semaines et de 80 % à la dose de 20 mg chaque semaine en comparaison d’une réduction de 6 % sous placebo (toutes les valeurs du p en comparaison avec le placebo sont significatives allant de 0.003 à < 0.001). Il n’y a pas de différence significative entre les différentes doses de l’antisens et le placebo pour ce qui concernait les plaquettes, la fonction hépatique et rénale ou les symptômes pseudo-grippaux. Les effets secondaires les plus fréquents étaient les réactions au niveau du site d’injection. L’oligonucléotide antisens APO(a)-L_RX réduit les concentrations de Lp(a) de manière dose-dépendante chez les patients qui ont des concentrations de Lp(a) élevées et une pathologie cardiovasculaire établie. Reste maintenant à voir l’effet de ce traitement sur les événements cardiovasculaires.