Thromboses, schéma mixte, espacement des doses... Le Pr Fischer décrypte les dernières évolutions de la stratégie vaccinale

Interview exclusive
Cette semaine marque le lancement d'une nouvelle étape de la campagne vaccinale avec l'ouverture du vaccin AstraZeneca à l'ensemble des plus de 55 ans et l'élargissement des vaccins Pfizer et Moderna aux personnes âgées de plus de 60 ans. Mais la persistance des problèmes de livraisons et la survenue d'événements indésirables associés au vaccin AstraZeneca ont de nouveau conduit les autorités sanitaires à revoir profondément la stratégie vaccinale, en allongeant le délai entre les deux doses de vaccin à ARNm ou encore en autorisant un schéma de vaccination mixte... Autant de revirements qui générent de la confusion chez les professionnels de santé, confrontés aux craintes de la population. Appelant à "ne pas trop dramatiser la situation", le Pr Alain Fischer, président du Conseil d'orientation de la stratégie vaccinale, livre sur Egora l'argumentaire scientifique justifiant ces évolutions majeures.

  Egora.fr : Olivier Véran vient d’annoncer une ouverture du vaccin AstraZeneca à l’ensemble des plus de 55 ans. Mais partout en France, dans les centres, les officines et les cabinets, les professionnels de santé peinent à trouver des volontaires pour ce vaccin et sont confrontés à des annulations. Que répondre à ces patients qui ont peur et à ces professionnels qui se découragent et décident d'arrêter les frais ? Pr Alain Fischer : Ce phénomène de rejet existe, vous en faites état. Néanmoins, il n'est peut-être pas si fort que cela si l'on regarde le nombre de doses injectées, qui continue de monter. Samedi, nous en étions à plus de 2,9 millions de doses de vaccin AstraZeneca administrées, avec une augmentation quotidienne qui est loin d'être négligeable. Il y a un problème, mais il faut le mettre à sa juste mesure. Il y a des gens réticents, mais beaucoup l'acceptent. Ils posent des questions - ils en ont le droit et ils ont raison – et in fine ils l'acceptent. Il faut essayer de ne pas trop dramatiser une situation qui pose problème mais qui n'est pas celle d'un renoncement complet au vaccin AstraZeneca. Sur le fond, a été mis en évidence de façon rare mais maintenant très probable, un lien entre la vaccination avec AstraZeneca et la survenue d'accidents thrombo-emboliques un peu particuliers, thromboses des veines profondes, essentiellement cérébrales et éventuellement intra-abdominales splanchniques. Dix-neuf cas de ce type ont été répertoriés en France, et quelques autres à l'étranger. C'est une complication grave puisque certaines personnes sont décédées. Elle survient surtout -pas exclusivement- chez des personnes relativement jeunes, plutôt des femmes, semble-t-il, mais il faut être prudent : il est possible qu'il y ait un biais du fait que l'essentiel des personnes relativement jeunes qui ont été vaccinées aient été des femmes, car professionnelles de santé. Le risque global, comme l'a indiqué l'agence européenne du médicament, est très faible mais il n'est pas nul. Si on compare cependant le risque lié au vaccin et le risque lié à la maladie, pour les personnes âgées de moins de 55 ans, le risque de complication thrombo-embolique est du même ordre de grandeur donc il est raisonnable de ne pas prendre de risque et de vacciner avec les vaccins à ARNm. Pour les personnes âgées de plus de 55 ans, le risque lié à cette complication est extraordinairement plus faible, - des centaines de fois moindre - que le risque de développer une forme grave de Covid et d'en mourir. D'où le maintien de la recommandation pour cette population. Il n'y a pas de risque zéro pour la vaccination, ça n'existe pas. Mais là, il est extrêmement faible par rapport à la protection que ce vaccin apporte contre le virus. C'est pourquoi nous pouvons raisonnablement recommander ce vaccin aux personnes de plus de 55 ans. Il faut qu'elles entendent ces données et qu'elles ne s'inquiètent pas outre mesure.

L'EMA a indiqué qu'il n'y avait pas de facteur de risque clairement identifié et n'a pas donné de recommandation sur une limitation d'âge. Elle n'est pas la même dans les différents pays européens : 55 ans en France, 60 en Allemagne, 30 au Royaume-Uni… Comment expliquer ces différences ? Il aurait été préférable d'avoir des recommandations de l'EMA à l'échelle européenne… Evidemment, ces différences peuvent créer du trouble. Mais elles s'expliquent par les calculs qui sont faits en fonction des données de chaque pays, du nombre de cas, qui sont évidemment très rares, et il suffit de peu de choses pour faire bouger la jauge. Nous avons refait nos calculs vendredi et ils montrent très clairement le basculement que j'évoquais à 55 ans.   Que sait-on précisément de la physiopathologie de ces thromboses ? L’EMA évoque une raison immunitaire, serait-ce un phénomène proche de celui de la thrombopénie induite par l'héparine ? Il y a une suspicion pour penser que ces manifestations, qui sont des complications rares de ce traitement, ressemblent à ce que l'on observe dans les thrombopénies induites par l'héparine. On peut observer des thrombopénies, des anomalies de la coagulation de type coagulation intravasculaire disséminée, une consommation des facteurs de la coagulation et la présence d'auto-anticorps qui ont été mis en évidence chez certains malades, pas chez tous - mais il faut être vigilant. Ces anticorps sont des anti-Facteur Plaquettaire 4 (PF4)/héparine. Là il n'y a pas d'héparine, mais on a un phénomène proche, en tout cas in vitro. Ces anticorps, via un mécanisme indirect, peuvent activer l'agrégation des plaquettes et on peut penser qu'ils jouent un rôle dans l'induction in vivo, de la coagulation. C'est plausible, mais il faut consolider par des études complémentaires et l'analyse d'un plus grand nombre de cas. Si c'est bien ce mécanisme, il reste à comprendre pourquoi de tels auto-anticorps sont présents chez ces personnes ? Y a-t-il des facteurs de susceptibilité individuels ?   Peut-il s'agir d'erreur de modalité d'injection, comme cela a pu être évoqué ? Cela me paraît hautement invraisemblable. D'une part qu'une injection intramusculaire tape dans une veine. Et si c'était le cas, on pourrait observer ce phénomène avec d'autres vaccins, ce qui n'est pas le cas. D'autre part, si c'est spécifique à ce vaccin, on ne devrait pas observer des variations de fréquence en fonction de l'âge. Et on ne voit pas très bien ce que les auto-anticorps viennent faire là-dedans, ça ne colle plus avec le modèle de la thrombopénie liée à l'héparine. Donc cette hypothèse ne tient pas.   Un autre effet secondaire est en cours d’investigation, le syndrome de fuite capillaire, associé au vaccin AstraZeneca. Savez-vous combien de cas ont été identifiés en France ? De quoi s’agit-il ? Nous n'avons pas de signalement significatif. Si vous vaccinez des millions de personnes, vous observez forcément toutes les pathologies, il faut arriver à détecter quelque chose de significatif. Les choses peuvent évoluer mais aujourd'hui je n'ai pas d'information de ce type.   Le vaccin Janssen est aussi un vaccin à vecteur viral. Des cas de thromboses sont en cours d’analyse à l’EMA. N’y a-t-il pas un risque identique au vaccin AZ ? Faut-il réserver ces deux vaccins aux médecins de ville, mieux à même de connaître les antécédents et d'identifier les symptômes évocateurs ? Il y a des événements qui ne sont pas statistiquement suffisants pour conclure que le vaccin Janssen est susceptible de provoquer le même type de complication rare que le vaccin AstraZeneca.Les études sont en cours. J'espère que ce ne sera pas le cas, mais on ne peut pas l'exclure pour le moment. Le vaccin Janssen, comme le vaccin AstraZeneca, est réservé à ce stade aux plus de 55 ans en France. On verra en fonction des données si on peut l'utiliser chez des personnes plus jeunes. En pratique, ces vaccins, qui se conservent facilement entre 2 et 4 degrés, sont administrés par des médecins généralistes et des pharmaciens dans un contexte où on peut passer en revue les antécédents. Pour le vaccin AstraZeneca, il est évident qu'il faut poser des questions sur une prise d'héparine antérieure et sur une survenue -exceptionnelle- de thrombopénie induite par l'héparine mais pour le reste, dans l'état actuel des connaissances, il n'y a pas d'autres éléments à considérer.

La France est le premier pays à proposer un schéma mixte pour les personnes de moins de 55 ans vaccinées avec une première dose d'AstraZeneca, sans réelles preuves cliniques. Ce schéma n’est pas recommandé par l’OMS. N’est-ce pas un risque ? Cette proposition est logique. Il faut la comparer aux propositions alternatives. Attendre le résultat d'un essai clinique, dans plusieurs mois, ce n'est pas responsable. Les premières personnes qui acceptent d'être ainsi vaccinées auront des dosages d'anticorps pour vérifier que leur taux est au niveau attendu. Il n'y a pas de raison de penser que ce schéma hétérologue marche moins bien, on pourrait même avoir la bonne surprise qu'il marche encore mieux. On aura cette information. En termes de tolérance, il n'y a vraiment pas de raison de penser, a priori, que cette combinaison provoque une quelconque toxicité particulière. Evidemment, ce sont des arguments théoriques. Mais je le répète : attendre les résultats d'un essai clinique reporterait la seconde dose de ces personnes de plusieurs mois, elles seraient moins bien vaccinées et donc moins bien protégées. L'analyse bénéfice-risque conclut qu'il ne faut pas retarder l'injection de ces personnes et qu'il ne faut pas, non plus, utiliser à nouveau le vaccin AstraZeneca. Il ne reste donc qu'une solution, qui est une bonne solution : utiliser un vaccin à ARN, efficace et sûr. On saura dans les quinze jours, trois semaines, si, comme attendu, la production d'anticorps atteint le taux souhaité.   La deuxième dose de vaccin ARNm pourra désormais être retardée jusqu’à 42 jours. En janvier, vous vous étiez opposé à cette stratégie, prônée par la HAS. N’est-ce pas rogner sur l'efficacité pour la personne vaccinée ? Cela reste un délai assez faible. Pourquoi j'ai pensé que cette proposition était bonne ? Nous sommes dans un contexte où, malheureusement, il y a des livraisons moins importantes que prévues de vaccins Pfizer au mois de mai, qui limitent la campagne vaccinale. Alors que nous commençons la vaccination de personnes moins âgées, moins immunodéprimées pour lesquelles la prise de risque est plus faible. A nouveau, nous mettons les poids des arguments dans la balance et ils pèsent en faveur de l'allongement du délai de manière à injecter plus de premières doses dans les semaines qui viennent. Les personnes qui ont déjà eu leur première dose auront leur seconde dose à quatre semaines. L'espacement des doses concernera les personnes qui se feront vaccinées à partir du 14 avril. Des dispositions spécifiques sont bien prévues pour les personnes immunodéprimées, comme l’a confirmé la direction générale de la santé dans le DGS urgent du 11 avril : « S’agissant des personnes sévèrement immunodéprimées, il appartient au médecin supervisant la vaccination de déterminer si un délai de 28 jours doit être maintenu. »   Que pensez-vous de l'interchangeabilité des vaccins à ARNm annoncée par Olivier Véran dans le JDD? Nous en avons beaucoup discuté. Ce sont des vaccins extrêmement proches, pour ne pas dire rigoureusement identiques, en termes de caractéristiques moléculaires, de tolérance, d'efficacité. Dans des circonstances où l'on ne puisse pas disposer du même vaccin pour un groupe de personnes que celui qu'il a reçu en première dose, mieux vaut injecter l'autre que de reculer la vaccination. Là aussi, ce sera vérifié par des dosages d'anticorps chez les premières personnes qui seront amenées à recevoir une vaccination hétérologue de ce type. Toutes ces mesures vont dans le même sens : faciliter, fluidifier, accélérer la vaccination.   L'EMA a autorisé le stockage du vaccin Pfizer à des températures de congélateur pharmaceutique standard. Les syndicats de médecins de ville et de pharmaciens réclament la mise à disposition de ces vaccins dans les cabinets et les officines. Est-ce envisageable et si oui, à quelle échéance ? C'est actuellement à l'étude. Et cela va commencer à la fin de ce mois ou au début du mois prochain avec le Moderna. C'est une bonne mesure. Il faut l'expérimenter pour vérifier que tout se passe bien, avant de l'étendre progressivement.

L'expérimentation va démarrer en Moselle ? La situation est différente en Moselle. C'est le seul département français où le variant sud-africain circule de façon relativement important, de ce fait la vaccination se fait essentiellement avec des vaccins ARN.   A ce sujet, en Moselle, la HAS recommande de privilégier l'utilisation de vaccins à ARNm mais l'ARS a décidé de ne pas suspendre la vaccination avec AstraZeneca, ce qui crée de la confusion… C'est une chose de recommander autant que faire se peut l'utilisation des vaccins à ARNm en Moselle car nous avons des données qui montrent très clairement l'efficacité de ces vaccins sur le variant sud-africain, c'en est une autre de suspendre le vaccin AstraZeneca dans la mesure où il n'y a pas d'argument pour dire que ce vaccin est inefficace sur ce variant. Il n'y a pas de raison de le suspendre.   Jusqu'à quand les centres de vaccination ambulatoires, les cabinets et les officines vont-ils continuer à être rationnés de cette façon ? Il y a eu malheureusement des problèmes de livraison importants avec AstraZeneca, avec une irrégularité : on passe de deux semaines avec 150 000 doses livrées à une semaine avec plus d'un million. J'espère que ça ne va pas durer plus longtemps et que le laboratoire va être en mesure d'assurer un approvisionnement plus fiable et régulier mais nous ne sommes pas en mesure de contrôler cela. C'est un problème de production et de contrôle qualité des produits. Il est vrai que c'est un vaccin plus difficile à fabriquer.   Certains médecins craignent en fait de subir un rationnement au profit des vaccinodromes… Il ne faut pas dramatiser. Les médecins généralistes et les pharmaciens ont beaucoup vacciné et vont continuer à le faire, avec désormais deux vaccins disponibles. Même s'il n'y aura pas encore beaucoup de Janssen en avril, il y a toutes les raisons de penser qu'il y aura la possibilité de vacciner davantage au mois de mai. Sans compter le fait que le vaccin Moderna sera disponible en pharmacie. Globalement, on va dans le sens d'une augmentation de la capacité de vaccination. Nous avons besoin des deux modalités, des centres et des professionnels de ville.   Est-il prévu d’ouvrir prochainement la vaccination aux sujets de moins de 55 ans ayant des comorbidités ? Nous venons de franchir une étape importante : la vaccination en ville des plus de 55 ans, quel que soit leur statut médical. Les médecins qui s'inquiètent de ne pas avoir assez de volontaires vont peut-être en avoir trop dans peu de temps ! Et c'est tant mieux. Le Conseil d'orientation a porté à l'attention du ministère la nécessité de placer les moins de 55 ans avec comorbidités parmi les cibles prioritaires, dans un futur proche. Ils sont quand même assez nombreux - près de 4 millions de personnes - donc il faut s'assurer de la disponibilité des vaccins à ARNm, car compte tenu de leur âge ce sont les seuls vaccins qui pourront être utilisés.   L'obésité fera-t-elle partie des comorbidités éligibles? Oui, ce seront les mêmes comorbidités que pour les plus de 55 ans.   Au 9 avril, environ 60% des professionnels d’Ehpad avaient reçu une dose, 39% deux doses ; hors Ehpad, 59% des professionnels de santé avaient reçu une dose, 27% deux doses : ces chiffres sont-ils satisfaisants ? Nous avons depuis gagné quelques points de plus. Ça avance… j'aurais aimé que ça avance un peu plus vite. Il faut que cela continue et que l'on fasse en sorte que la très grande majorité des professionnels de santé se vaccinent. Je pense qu'il y a un effet de contact entre les personnes. Dans un groupe, les quelques personnes vaccinées en parlent et il y a un phénomène de "contagion". La grande majorité ont une conscience professionnelle. Je pense qu'on va y arriver. Mais ça aurait été bien d'y arriver un peu plus vite.   Il n'y a donc plus lieu de débattre d'une obligation vaccinale ? Ce n'est pas un débat si les courbes continuent de progresser. Mais si à un moment, plus personne ne se vaccine, la question se reposera. Nous voulons aller plus haut que cela.   Une étude de l’Institut Pasteur montre que, du fait du variant anglais, il faudrait un taux de vaccination de la population adulte de 90% pour limiter la circulation virale et relâcher les mesures barrières. Cela paraît compliqué d’atteindre ce chiffre. Quelles sont les solutions, la vaccination des enfants en fait-elle partie ? Le variant britannique représente en effet plus de 80% des infections à Covid aujourd’hui en France. Il est beaucoup plus contagieux. Son coefficient de reproduction est estimé de l’ordre de 4, alors que pour le virus initial, il était à 3. Donc, cela veut dire que pour accéder à une immunité de groupe, même avec de bons vaccins, et qui bloquent la transmission, il va falloir vacciner beaucoup de monde. La question des enfants se pose alors sérieusement, en effet, dans la mesure où cette population représente 12 millions de personnes ! Même s’ils sont moins contagieux, ils le sont un peu. Donc vacciner les enfants bénéficierait à l’ensemble de la collectivité. Des études sont en cours pour s’assurer - préalable indispensable - que les vaccins sont à la fois sûrs et efficaces chez les enfants. Une étude est déjà parue chez les adolescents, avec le vaccin de Pfizer. D’autres sont en cours avec d’autres vaccins. On verra si ces vaccins obtiendront des autorisations de mise sur le marché chez l’enfant, à quelle dose, etc. Mais tout cela va dans le sens de la préparation d’un scénario plausible de vaccination des enfants avec cependant des questions qui subsistent, dont nous n’avons pas encore les réponses. Par exemple, est-ce que cela concernera une tranche d’âge particulière... Concernant les délais, à la fin de l'été, la vaccination aura été proposée à toute la population adulte. On analysera la situation à ce moment-là, et en particulier la fraction de personnes vaccinées en France, et le niveau de circulation du virus. Avec ces deux paramètres, je pense qu’on pourra décider.   Certaines observations évoquent l’impact positif de la vaccination sur les symptômes de Covid long, cela vous semble-t-il envisageable ? Ce serait une bonne nouvelle ; j’espère qu’elle est exacte. Mais nous devons déjà avoir plus de données sur les symptômes de Covid long ! Je ne suis pas sûr que, pour le moment, on ait des données suffisamment solides pour affirmer cet impact. Je reste très prudent par rapport à ces observations. Attendons d’en savoir un peu plus.   L'Allemagne a annoncé avoir entamé des négociations bilatérales avec la Russie en vue de l'achat du vaccin Spoutnik. Comment expliquer que le dossier n'avance pas au niveau européen? Il y a un prérequis qui s'impose à tous et qui s'imposera aussi à l'Allemagne : l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché. Le vaccin est encore en cours d'examen à l'agence européenne du médicament. Le jour où il aura reçu son feu vert, on verra ce que feront les Allemands. Pour l'instant, les capacités de production de ce vaccin sont très limitées : il y a très peu de personnes vaccinées en Russie. Ce qui se joue, c'est la production du vaccin Spoutnik en Allemagne. C'est un vaccin qui utilise deux adénovirus différents, avec une injection à trois ou quatre semaines d'intervalle. Maintenant nous aurons deux nouveaux vaccins courant juin : le Curevac et le Novavax. Donc en aurons-nous besoin ? Je ne suis pas sûr. Sauf catastrophe industrielle, nous aurons de quoi vacciner toute la population adulte d'ici la fin de l'été.   Mais comment expliquer que l'examen soit si long? Cela ne fait que quelques semaines. L'examen est minutieux. Ce qui est sûr et certain, c'est que c'est une agence qui est indépendante des pressions politiques.   Des neuroscientifiques ont souligné les risques liés à la situation dramatique au Brésil qui pourrait favoriser l’apparition de nouveaux variants et compromettre la lutte et la vaccination. En France, le variant sud-africain est quand même présent. Cela vous inquiète-il ? Cela implique une grande vigilance, une surveillance très attentive. Tous les jours, nous surveillons les chiffres de circulation des variants connus en France. La circulation du variant sud-africain ne monte pas, elle est même plutôt en diminution en Moselle : il ne représente que 30% des cas d'après les derniers chiffres, le variant britannique semble prendre la place. A l'égard de l'efficacité des vaccins, Pfizer a annoncé que son vaccin protégeait également contre le variant sud-africain, même si on n'a pas encore les données. L'efficacité clinique a l'air d'être là. Sur ce plan, je pense qu'il n'y a pas aujourd'hui d'inquiétudes particulières. Quant à l'émergence de nouveaux variants, dont on pourrait penser qu'ils viennent se greffer sur les variants déjà existants -des variants de variants en quelque sorte, la meilleure réponse possible serait l'utilisation de vaccins de seconde génération, avec l'insertion de séquences variantes actuelles dans les vaccins. De tels vaccins sont en préparation. C'est plus facile à faire avec les vaccins à ARNm mais c'est potentiellement faisable avec tous les vaccins. L'Europe anticipe et ces vaccins pourraient être utilisés dès l'automne, si besoin.

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Valérie Briole

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