La thérapie génique à l’assaut des maladies du motoneurone

Des thérapies géniques utilisant des vecteurs viraux dérivés du virus adéno-associé (AAV) ont été développées dans les formes infantiles d’amyotrophie spinale de type 1, pour améliorer le déficit moteur secondaire à une délétion du gène SMN1 codant la protéine de survie SMN des motoneurones. « L’intérêt de ces vecteurs viraux est qu’ils peuvent, même lorsqu’ils sont administrés par voie systémique, traverser la barrière hémato-encéphalique et transduire efficacement des gènes à l’intérieur des cellules cérébrales et des motoneurones de la moelle épinière », a souligné Maria Grazia Biferi, chercheur au Centre de recherche en myologie à Paris, lors des Journées de neurologie de langue française (JNLF, 26 au 28 mai 2021).  Ces vecteurs devraient également être utiles pour réaliser des approches de traitement génétique dans une autre maladie du motoneurone, la sclérose latérale amyotrophique (SLA), « tout au moins dans les 10 % de SLA d’origine génétique ».  Vingt-pour cent environ des formes familiales de SLA sont liées à des mutations dans le gène de la superoxyde dismutase de type 1 (ou SOD1). Ces altérations entraînent une accumulation de la SOD1 avec formation d’agrégats toxiques pour les motoneurones. L’équipe de Maria Grazia Biferi a combiné les propriétés du vecteur AAV et d’oligonucléotides anti-sens pour masquer les sites d’épissage dans l’ARN prémessager de la protéine SOD1, obtenir un saut d’exon. « Ce qui a débouché sur la fabrication d’un ARN messager avec un stop codon vite dégradé et a, au bout du compte, arrêté la production de la protéine SOD1 ».  Cette thérapie génique a, dans un modèle de souris malade (SOD1G93A) retardé, à la naissance et à l’âge adulte, l’apparition de la paralysie, réduit les lésions du motoneurone et prolongé la survie. Une étude préclinique va être mise en place, en collaboration avec le Genethon à Evry, pour préciser les meilleures modalités d’administration (dose, voie) de cette thérapie génique chez des patients humains avec une SLA-SOD1. 

Deux malades porteurs de la mutation SOD1 ont aussi reçu, par injection intrathécale, un adénovirus modifié contenant un microARN ciblant SOD1, mis au point par une équipe américaine (Mueller C, et al. N Engl J Med 2020; 383:151-158). Une légère amélioration a été observée transitoirement chez l’un des 2 malades. Mais, la sécurité du traitement reste à améliorer car il a développé une méningo-radiculite. Une autre altération génétique rencontrée dans environ 40 % des SLA familiales et dans 7 % des SLA sporadiques, est l’expansion répétée d’hexanucléotides (GGGGCC)dans le gène C9ORF72 (SLA-C9). « Cette modification provoque des lésions par réduction de l’expression de la protéine C9ORF72, et production d’ARN messagers et de peptides toxiques pour les neurones ». Le groupe de Maria Grazia Biferi a développé, dans cette autre forme de SLA génétique, une stratégie similaire à celle développée dans la SLA-SOD1, avec de premiers résultats positifs sur des cellules de malades. Des essais chez l’animal et l’homme devraient donc suivre.