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Mucoviscidose : les pistes thérapeutiques se multiplient

L’espoir actuellement est de pouvoir étendre les traitements spécifiques à l’ensemble des génotypes de la maladie, ainsi qu’aux jeunes enfants.

Maladie génétique grave, la mucoviscidose touche actuellement 1 naissance sur 4250, ce qui fait que l’on compte 6 500 personnes malades en France. Le visage de cette maladie s’est largement modifié ces dernières décennies du fait du développement des traitements symptomatiques et de la greffe pulmonaire, qui concerne 100 patients chaque année. Ainsi, l’espérance de vie à la naissance est de 50 ans aujourd’hui, alors que "hier encore, [elle] était de 7 ans à peine", rappelle Pierre Guérin, président de l’association Vaincre la Mucoviscidose. "54% [des patients] sont des adultes et leur qualité de vie s’est également améliorée", ajoute-t-il. 500 patients ont plus de 40 ans, selon des données datant de 2012.

La prise en charge thérapeutique a été bouleversée en 2012 par l‘arrivée du premier traitement spécifique, l’ivacaftor, qui vise à corriger les défauts fonctionnels de la protéine Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Cette molécule est en fait un canal pour les ions chlorures dont le fonctionnement est altéré en cas de mutations de CFTR, qui a été cloné en 1989. Plus de 2000 mutations de ce gène sont actuellement connues ; la plus fréquente est la F508del pour laquelle 50 % des patients sont homozygotes et 20 % hétérozygotes.

 

Le temps des association thérapeutiques

La correction de la protéine CFTR défectueuse par des agents pharmacologiques s’est avérée une voie thérapeutique très innovante et efficace. Actuellement, deux médicaments modulateurs de CFTR sont disponibles en France : l’ivacaftor donc, un potentiateur de CFTR (Kalydeco, laboratoire Vertex Pharmaceuticals), et une association d’ivacaftor et d’un correcteur, le lumacaftor (Orkambi, Vertex Pharmaceuticals). De nouvelles études sont en cours concernant ces traitements visant d’une part, à pouvoir traiter plus tôt les malades, dès leur plus jeune âge et, d’autre part, à améliorer leur efficacité et leur tolérance dans la "vraie vie". "Les nouvelles sont encourageantes sur ces deux fronts, assure Vaincre la Mucoviscidose, avec notamment l’annonce fin février 2017 de l’accès en France à Kalydeco pour les enfants de 2 à 5 ans".

En outre, les résultats de deux études de phases trois sont porteurs d’espoirs. Elles portent sur l’association d’ivacaftor et d’un nouveau correcteur, le tezacaftor. L’association de ces deux molécules a démontré être efficace et bien tolérée chez les patients atteints de mucoviscidose âgés d’au moins 12 ans, homozygotes pour la mutation F508del ou porteurs d’une mutation F508del et d’une mutation résiduelle (lorsque la protéine CFTR est bien à la surface de la membrane mais soit elle est partiellement fonctionnelle soit elle est présente en quantité insuffisante). "Cela constitue une avancée importante, en particulier pour les patients hétérozygotes porteurs d’une mutation résiduelle qui - jusqu’à présent – ne bénéficiaient pas d’une opportunité thérapeutique ciblant leur génotype", souligne Vaincre la Mucoviscidose. Une demande d’AMM va être déposée prochainement par le laboratoire Vertex.

De nombreuses autres molécules sont par ailleurs testées dans la mucoviscidose, à des stades plus préliminaires : des molécules "repositionnées" (développées pour d’autres pathologies et ayant un potentiel intéressant pour la mucoviscidose) comme le miglustat, la roscovitine ou le riociguat; une molécule qui cible la réparation de l’ARNm, ou encore de nouveaux potentiateurs et correcteurs. De nouveaux types de molécules font aussi leur apparition visant à être associés à d’autres pour amplifier ou stabiliser le CFTR (le PTI-428 ou le cavosonstat). Et une forme modifiée d’ivacaftor, ayant une plus longue durée de vie dans l’organisme est aussi à l’étude. Il permettrait de simplifier les prises (une fois par jour, à la place de deux pour ivacaftor).

 

Thérapie génique : rien à court terme

Si la thérapie génique a un temps été vue comme une piste intéressante, aucun développement clinique n’est actuellement en voie d’aboutissement. 3L’espoir est porté par les travaux de recherche fondamentale pour la mise au point de vecteurs pour le transfert de gènes et par les nouveaux outils de la biologie moléculaire, tels que Crispr/cas9, pour l’édition du génome3? précise Vaincre la Mucoviscidose. Ces techniques sont aujourd’hui utilisées pour mettre au point des modèles animaux, essentiels pour les phases précliniques du développement des solutions thérapeutiques.

 

Améliorer les traitements symptomatiques

A côté de ces traitements spécifiques, plusieurs développements cliniques de nouveaux anti-infectieux, mucolytiques et anti-inflammatoires sont en cours.

Sources : 

Association Vaincre la Mucoviscidose. 30 mai 2017

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