L’absence de rythme circadien du cortisol est à l’origine de l’obésité dans le syndrome de Cushing

Un jour donné, dans des conditions normales, moins de 1% des préadipocytes se lancent dans la voie de la différenciation. L'adipogenèse se produit sur plusieurs jours par l'activation, induite par les hormones, d'un réseau transcriptionnel essentiellement centré sur une boucle de feedback positif entre PPARG et CEBP. Comment le maintien de taux aussi faibles de différenciation du tissu adipeux est-il possible alors même que les préadipocytes subissent quotidiennement l’effet des fortes concentrations d’hormones inductrices de la différenciation, telles que les glucocorticoïdes, nécessaires non seulement à la mobilisation de l'énergie et à l’augmentation de l'activité physique mais aussi à l’accélération de l'adipogenèse ? Chacun sait que les glucocorticoïdes sont sécrétés selon un rythme circadien. C’est ce qui a fait supposer à une équipe de Stanford, en Californie, que les voies de régulation contrôlant la différenciation adipocytaire pourraient filtrer les stimuli hormonaux survenant au moment des pics et que la différenciation ne commencerait à se produire que si la durée des vallées entre les pics circadiens diminue ou si le signal hormonal reste continuellement élevé. Un tel filtrage temporel des signaux hormonaux est cohérent avec l'observation que, contrairement aux signaux entraînés par les pics journaliers, les signaux de glucocorticoïdes plus continus provoquent une augmentation de la masse grasse. Utilisant différents modèles cellulaires préadipocytaires, les chercheurs montrent que les préadipocytes ne se différencient pas si l’imprégnation par les glucocorticoïdes dure 12 heures puis s’interrompt pendant 12 heures (mimant les sécrétions hormonales circadiennes observées chez les mammifères). En revanche, les mêmes préadipocytes se différencient de plus en plus si la durée de l’imprégnation journalière passe de 12 à 18 ou 24 heures. En utilisant, au niveau d’une cellule vivante, des méthodes d'imagerie des principaux facteurs de transcription adipogéniques CEBPB et PPARG, étiquetés avec des protéines fluorescentes, ils montrent que les stimuli hormonaux, quand ils surviennent de manière circadienne, sont rejetés par le système de contrôle de la différenciation des adipocytes. En revanche, des signaux persistants tout aussi forts déclenchent une différenciation maximale. Le mécanisme de filtrage des oscillations hormonales est une combinaison de feedback positif lent et rapide centrée sur PPARG. Parce qu'une augmentation de la durée des imprégnations conduit à une vallée plus courte entre deux pics, les cellules ne parviennent plus à redéfinir leur niveau de PPARG lorsque les durées d'imprégnation s'allongent, augmentant ainsi la probabilité que les niveaux de PPARG dépassent le seuil conduisant les cellules à poursuivre la voie de la différenciation. Au niveau de l’animal entier, chez des souris, ils montrent que l'aplatissement du rythme circadien des glucocorticoïdes pendant 21 jours augmente significativement la masse des dépôts graisseux sous-cutanés et viscéraux et double la masse grasse par rapport aux souris dont le rythme circadien est normal. De plus, même s’ils augmentent de 40 fois les concentrations au moment du pic en injectant des glucocorticoïdes tous les jours pendant 21 jours, aucune augmentation de la masse grasse n’est observée si les pics de glucocorticoïdes se produisent lors des périodes circadiennes correctes et sont séparés d’une vallée suffisamment longue. Tous ces éléments permettent donc d’éclairer le mécanisme moléculaire permettant d’expliquer pourquoi le stress, la maladie de Cushing et d'autres situations pour lesquelles le rythme circadien de sécrétion de glucocorticoïdes est perdu peuvent conduire à l'obésité.