Certains variants génétiques rares ou de faible fréquence peuvent modifier la taille chez l’homme adulte

La taille chez l’homme est en grande partie génétiquement déterminée et c’est clairement un trait polygénique. La contribution de variations de séquence de l’ADN fréquentes sur les différences inter-individuelles dans la taille adulte a été évaluée de manière systématique à travers les études d’association génome entier.

Cette approche a permis d’identifier 697 variants indépendants localisés dans 423 loci qui, ensemble, expliquent environ 20 % de l’héritabilité de la taille. Comme il est habituel dans les pathologies ou les traits complexes, la plupart des allèles qui touchent la taille qui ont été découverts jusque-là sont fréquents (avec une fréquence d’allèle mineure > 5 %) et sont principalement localisés en dehors des régions codantes, ce qui complique l’identification de gènes intéressants ou de variants fonctionnels. L’identification de variants codants associés à un trait complexe dans des loci nouveaux ou déjà connus peut permettre de mettre en évidence la responsabilité de certains gènes. De plus, l’importance avec laquelle des variants rares (< 1 %) ou des variants de faible fréquence (entre 1 et 5 %) influence également les traits complexes et les maladies reste une question ouverte. De nombreuses études de séquençage de l’ADN ont identifié une faible proportion de ces variants, probablement du fait de la taille modeste des échantillons. Quelques études ont suggéré que des variants de séquence fréquents pouvaient expliquer la majorité de la variation héritable de la taille adulte. Il était donc temps d’évaluer si des variants codant rares ou de faible fréquence contribuaient ou non au paysage génétique de ce trait polygénique. Dans une publication de Nature, un consortium rapporte 83 variants associés à la taille avec une fréquence allélique mineure, < 5 %. Des effets sur la taille allant jusqu’à 2 cm par allèle (comme par exemple pour IHH, STC2, AR et CRISPLD2) ont été mis en évidence, ce qui correspond à des effets plus de 10 fois supérieurs à l’effet moyen des variants fréquents. Dans les études de suivi fonctionnel, les allèles rares associés à une augmentation de la taille de STC2 (responsable d’une augmentation de 1 à 2 cm par allèle) compromettent l’inhibition protéolytique de PAPP-A et augmentent le clivage de l’IGFBP4 in vitro conduisant à une meilleure biodisponibilité des insulin-like growth factors. Ces 83 variants associés à la taille recoupent des gènes qui sont mutés dans des troubles de la croissance monogéniques et mettent en évidence de nouveaux candidats biologiques comme ADAMTS3, IL11RA et NOX4 ainsi que de nouvelles voies métaboliques (comme la synthèse des protéoglycanes et la synthèse des glycosaminoglycanes) impliqués dans la croissance. Ces résultats montrent donc que si l’on utilise des échantillons de taille suffisante, on peut découvrir des variants rares et de faible fréquence ayant des effets modérés à importants associés à des phénotypes humains polygéniques. Dans l’exemple de la croissance, ces variants ont un sens car ils impliquent des gènes et des voies métaboliques jouant un rôle dans la croissance.