Variant hétérozygote de PCSK1 et obésité

L’équipe de Philippe Froguel a mis en place une étude génomique fonctionnelle à large échelle ciblant les rares variants hétérozygotes de PCSK1 afin de mieux comprendre leur effet putatif sur le risque d’obésité. Il s’agissait d’une étude cas-témoins dont les participants ayant un surpoids et une obésité (cas) ont été comparés à des sujets de poids normal (témoins), dans le cadre de l’étude RaDiO qui comportait 3 cohortes, deux cohortes de la population générale et une cohorte hospitalière, recrutés entre 1995 et 2000. Les participants diabétiques avaient une glycémie à jeun ≥ 7 mmol ou prenaient des traitements antidiabétiques et n’avaient pas d’auto-anticorps anti-cellules d’îlots. La fonction des rares variants faux-sens de PCSK1 a été évaluée. Les 13 exons codant de PCSK1 ont été séquencés chez 9 320 participants dont 7 260 adultes et 2 060 enfants et adolescents recrutés dans l’étude RaDiO. Soixante-cinq rares variants hétérozygotes de PCSK1 ont été détectés dont 4 mutations nulles (non fonctionnelles) et 61 mutations faux-sens dont la fonction a été analysées in vitro et qui ont été regroupées en 5 groupes en fonction de l’activité enzymatique. En comparaison avec le type sauvage, 15 mutations faux-sens aboutissaient à une perte complète de la fonction de PC1/3 (groupe A, groupe de référence). Il y avait d’autre part 15 faux-positifs et 4 faux-négatifs. La perte de fonction complète de PC1 ou les variants nuls de PCSK1 étaient associées de manière significative avec l’obésité puisque 6 (soit 86 %) des 7 porteurs de ces mutations nulles, versus 1 518 (soit 35 %) des 4 395 non porteurs étaient obèses, donnant un odds ratio de 9.3 (IC 95 % = 1.5 – 177.4 ; p = 0.014) et un IMC supérieur à 32 kg/m2 chez les porteurs versus 27.3 kg/m2 chez les non porteurs. Les groupes de variants de PCSK1 ayant un effet partiel ou neutre sur l’activité de la protéine PC1/3 n’avaient pas d’effet sur l’obésité ou sur l’IMC. En conclusion, seuls les porteurs de mutation de PCSK1 hétérozygote, nulle ou qui ont une perte de fonction complète de PCSK1 analysée in vitro sont à l’origine d’une obésité monogénique et pourraient donc bénéficier du traitement par setmelanotide. Les tests in silico sont incapables de détecter de manière suffisamment précise ces variants, ce qui suggère que ce sont les mesures de l’activité fonctionnelle in vitro qui sont nécessaires pour déterminer la vraie pathogénicité de ces mutations pour les diagnostics génétiques et la proposition d’une thérapeutique.