Interpréter le risque de diabète de type 1 avec la génétique et l’épigénomique unicellulaire

Les variants de risque génétique qui sont identifiés dans les études d’association entre le génome entier et des maladies complexes sont principalement des variants non codants. Passer de ces variants de risque aux hypothèses mécanistiques nécessite des cartes détaillées de la régulation des gènes dans des types cellulaires pertinents pour ces maladies. Une équipe américaine a combiné les deux approches : une étude génome entier du diabète de type 1 à partir de 520 580 échantillons et identification d’éléments de régulation cis candidats au niveau du pancréas et dans les cellules mononucléaires sanguines périphériques en utilisant une technologie de snATAC–seq (single-nucleus assay for transposase-accessible chromatin with sequencing) sur 131 554 noyaux. Des variants de risque de diabète de type 1 étaient enrichis en éléments de régulation cis qui étaient actifs dans les cellules T et d’autres types cellulaires dont les cellules acinaires et ductales du pancréas exocrine. Les variants de risque à de multiples signaux de diabète de type 1 recoupaient les éléments de régulation cis qui étaient liés aux gènes ayant une expression exocrine spécifique. Au niveau du locus CFTR, le variant de risque de diabète de type 1, rs7795896 était localisé au niveau d’un élément de régulation cis spécifique ductal qui régulait le CFTR. L’allèle de risque réduisait la liaison du facteur de transcription, l’activité enhancer et l’expression de CFTR dans les cellules ductales. Ces données indiquent donc un rôle du pancréas exocrine dans la pathogénie du diabète de type 1 et soulignent le pouvoir des études d’association à large échelle au niveau du génome entier et leur combinaison avec l’épigénomique au niveau spécifique d’une cellule pour mieux comprendre les origines cellulaires des maladies complexes.