FGF21, une hépatokine jouant un rôle clé dans la relation fertilité – statut nutritionnel

FGF21 (Fibroblast growth factor 21) est une hépatokine qui agit comme signal de « famine » afin de moduler la partition de l’énergie et le métabolisme, et de réprimer la croissance. Toutefois, les sites d’action de ces divers effets de FGF21 restent mal connus. FGF21 agit via un récepteur de surface hétéromérique composé d’un des trois récepteurs de FGF (FGFR1c, FGFR2c et FGFR3c) dans un complexe avec β-Klotho, une protéine trans-membranaire qui est très présente dans les tissus métaboliques. Un travail mené par l’équipe de David Mangelsdorf et Steven Kliewer à Dallas (Texas, Etats-Unis) montre qu’en plus de ses effets sur le métabolisme périphérique, FGF21 augmente les concentrations systémiques des glucocorticoïdes, inhibe l’activité physique et modifie le comportement circadien (1). Ces effets sont médiés par l’expression de β-Klotho dans le noyau supra-chiasmatique de l’hypothalamus et dans le complexe vagal dorsal du rhombencéphale. Les souris dépourvues du gène codant pour Klotho (Klb) au niveau de ces régions sont réfractaires à ces effets, de même qu’elles sont réfractaires aux effets de FGF21 sur le métabolisme, l’insuline et la croissance. En plus de ses effets périphériques, FGF21 joue donc un rôle crucial au niveau du système nerveux central pour médier ses différentes actions physiologiques et pharmacologiques. Dans un autre article du même numéro de Nature Medicine, la même équipe rapporte les effets de FGF21 sur la reproduction chez des souris (2). En exposant des souris femelles au FGF21, ils entraînent une infertilité comparable à l’infertilité observée au cours de la famine et de l’amaigrissement. D’un point de vue mécanistique, FGF21 agit sur le noyau supra-chiasmatique de l’hypothalamus et inhibe la cascade de signalisation vasopressine/kisspeptine, ce qui inhibe le pic de LH. Les souris dépourvues de β-Klotho, le co-récepteur de FGF21, sont réfractaires à l’effet inhibiteur de FGF21 sur la fertilité. FGF21, si l’on en croit cette étude, joue donc un rôle majeur dans l’axe foie/système neuro-endocrine pour moduler la reproduction féminine en réponse aux modifications nutritionnelles.