Le séquençage de 640 000 exomes identifie des variants GPR75 associés à une protection vis-à-vis de l’obésité

12/07/2021 Par Pr Philippe Chanson

Le séquençage exome entier de centaines de milliers de sujets est complémentaire de l’approche utilisée actuellement dans la génétique de l’obésité et devrait permettre d’identifier des variants rares codant des protéines avec un impact phénotypique important. Une équipe américaine et britannique a séquencé les exomes de 645 626 sujets des Etats-Unis, du Royaume-Uni et du Mexique, et a estimé l’association entre certains variants codants rares et l’indice de masse corporelle (IMC). Ce séquençage de l’exome a été ensuite complété par une localisation plus fine des allèles fréquents, une analyse des scores polygéniques et un travail de modélisation in vitro et in vivo.

Seize gènes associés à l’IMC ont été identifiés dont les associations de 5 gènes codant pour des récepteurs couplés aux protéines G et exprimés dans le cerveau (CALCR, MC4R, GIPR, GPR151 et GPR75). Ils ont observé une surreprésentation des gènes très exprimés dans l’hypothalamus dont on sait qu’ils sont cruciaux pour la balance énergétique. Les variants de GPR75, responsables d’une protéine tronquée, ont été trouvés chez environ 4 sujets sur 10 000 et sont associés à un IMC inférieur de 1.8 kg/m2, un poids corporel inférieur de 5.3 kg et un risque d’obésité 54 % inférieur chez les porteurs hétérozygotes. L’invalidation du GPR75 chez les souris est associée à une résistance à la prise de poids dans un modèle de régime hypercalorique hyperlipidique, résistance qui est dépendante du dosage allélique avec 25 % de prise de poids inférieure pour les hétérozygotes GPR75-/+ et 44 % pour les GPR75-/- invalidés en comparaison des animaux sauvages. Cela s’est accompagné d’une amélioration du contrôle glycémique et de la sécrétion d’insuline. A l’inverse, les variants responsables de protéines tronquées du récepteur du gène CALCR sont associés à un IMC et un risque d’obésité supérieurs. Les variants du GIPR sont associés à une adiposité moindre. Parmi les gènes de l’obésité monogénique, les variants hétérozygotes prédisant une perte de fonction de LEP, POMC, PCSK1 et MC4R sont associés à un IMC supérieur. En conclusion, l’inhibition de GPR75 pourrait représenter une stratégie thérapeutique intéressante dans l’obésité et illustre la puissance de séquençage d’exomes à très grande échelle pour l’identification de variants codant et permettre de développer des cibles thérapeutiques.