Un chélateur des acides biliaires agissant sur le métabolisme glucidique

10/04/2013 Par Pr Philippe Chanson

Les chélateurs des acides biliaires sont parfois utilisés dans le traitement de l’hypercholestérolémie. Le plus connu est la cholestyramine qui augmente l’excrétion fécale des acides biliaires (dont le rôle est de  solubiliser les lipides alimentaires) en interrompant le cycle entéro-hépatique. Comme il y a moins d’acides biliaires, le cholestérol hépatique est dévié vers la synthèse des acides biliaires, ce qui augmente l’expression des récepteurs du LDL hépatique et augmente ainsi la clairance du cholestérol. Ceci produit en retour une baisse du LDL cholestérol. On sait que l’utilisation de ces composés, chez les diabétiques de type 2, est associée à une diminution de l’hémoglobine glyquée mais le mécanisme d’action sur le métabolisme du glucose est mal connu. Il a été suggéré que les acides biliaires modifiaient l’expression de la PEPCK, une enzyme limitante de la néoglucogenèse via des mécanismes dépendant de FXR (le récepteur farnésoïde X) ; un autre mode d’action pourrait être la libération de GLP1 à partir des cellules neuro-endocrines intestinales. Une équipe américaine a donc cherché à avancer sur ce mécanisme d’action en analysant les effets d’un chélateur des acides biliaires, le colesevelam, sur le métabolisme glucidique à jeun et postprandial de diabétiques de type 2. Trente-huit sujets diabétiques de type 2 traités par metformine seule ont été étudiés dans le cadre d’une étude contrôlée versus placebo en double insu et groupes parallèles. Les sujets étaient étudiés avant et après 12 semaines de colesevelam ou de placebo au moyen d’un repas mixte triplement marqué afin de mesurer le taux d’apparition du repas, le taux de production endogène du glucose et le taux de disparition du glucose. La sensibilité à l’insuline et la réponse des cellules β étaient estimées en utilisant un modèle minimal oral. Le traitement avec le colesevelam était associé à une diminution de la glycémie à jeun (7 ± 0.2 versus 6.6 ± 0.2 mmol/l, p = 0.004) et à une diminution de la glycémie postprandiale (3 145 ± 138 versus 2 896 ± 127 mmol/6 heures, p = 0.01) en l’absence de la moindre modification des concentrations d’insuline. Les indices d’insulinosécrétion et d’action de l’insuline étaient également inchangés. La concentration de GLP1 en postprandial n’a pas été modifiée par le colesevelam. La production endogène de glucose et le taux de disparition du glucose n’étaient pas non plus modifiés alors que le taux de disparition du repas ingéré était diminué sous colesevelam (5 191 ± 204 versus 5 817 ± 204 µmol/kg/6 heures, p = 0.04). Tout ceci suggère donc qu’en fait ces médicaments agissent plutôt en séquestrant dans le tube digestif, le glucose provenant des repas.

 
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