Identification de nouveaux gènes de risque de diabète de type 2 par dépistage CRISPR de la cellule β

Des études d’association génome entier ont montré des milliers d’associations robustes entre le diabète de type 2 et des traits génétiques mais la plupart sont situés dans des régions non codantes et ont donc probablement une fonction régulatrice. Il semble en tout cas clair que ce sont de multiples variants avec un set de différents gènes qui pourraient influencer l’expression des gènes dans différents contextes cellulaires. Dans la mesure où beaucoup des signaux génétiques pour le diabète de type 2 exercent leurs effets via une dysfonction de la cellule β pancréatique, une équipe anglaise a réalisé un dépistage perte de fonction par CRISPR poolé dans une lignée cellulaire de cellules β pancréatiques humaines. Ils ont évalué la régulation du contenu en insuline comme témoin de la fonction β cellulaire et identifié 580 gènes qui influençaient ce phénotype. L’intégration des données génétiques et génomiques a permis de sélectionner 20 transcrits candidats pour le diabète de type 2 et en particulier un récepteur de l’autophagie, CALCOCO2. Effectivement, la perte de CALCOCO2 était associée à des modifications des mitochondries avec moins de granules immatures contenant de la proinsuline et l’accumulation d’autophagosomes dans les derniers stades de l’autophagie. Les porteurs de variants associés au diabète de type 2 au niveau du locus CALCOCO2 avaient effectivement des altérations de l’insulinosécrétion. Cette étude amène donc sur la scène un nouveau gène potentiellement intéressant dans le diabète de type 2 mais surtout montre comment des screenings cellulaires par CRISPR peuvent augmenter les efforts multi-omiques précédents afin de mieux comprendre la mécanistique et approcher des mécanismes plus causaux au niveau des loci retrouvés dans les études d’association génome entier.