HTA résistante : la perspective de nouveaux traitements

Lorsque l’objectif fixé à des valeurs inférieures à 140/90 mmHg (mesure au cabinet médical) n’est pas atteint malgré une prise en charge optimisée, à la fois hygiénodiététique et thérapeutique, l’inertie clinique n’est pas de mise étant donné le risque de lésions organiques lié aux valeurs anormales de pression artérielle. Vis-à-vis de ces patients, plusieurs classes thérapeutiques sont aujourd’hui en développement et pourraient améliorer leur pronostic. Trois d’entre elles ont été évoquées lors d’une session dédiée aux perspectives thérapeutiques.

Pour l’heure, les traitements antiminéralocorticoïdes de l’HTA se résument à la spironolactone, mais d’autres contrant l’activité vasoconstrictrice de l’aldostérone pourraient voir le jour. Les antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (ARM) restent encore peu nombreux : l’éplérénone, légèrement moins puissante que la spironolactone, mais dotée d’effets stéroïdiens moindres, n’a, par exemple, pas été évaluée dans cette indication, alors qu’elle prouve son efficacité sur les chiffres de PA chez les sujets insuffisants cardiaques à fraction d’éjection réduite. D’autres, non stéroïdiens, et donc visant à être mieux tolérés, sont en développement : la finérénone est ainsi plus sélective, mais n’est pour l’heure indiquée que dans la maladie rénale chronique du patient diabétique, alors que son effet hypotenseur est démontré par les études. Les recommandations 2023 de l’ESH positionne cette molécule avec un haut niveau de preuve chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique d’origine diabétique et d’albuminurie modérée à sévère, en raison de ses propriétés néphroprotectrices et cardioprotectrices.

Les inhibiteurs directs de l’aldostérone synthase (ASI) constituent une alternative intéressante : plutôt que d’interagir avec la fonction de l’hormone, comme le font les ARM traditionnels et les médicaments de l’axe du système rénine-angiotensine, ils en bloquent directement la production au niveau surrénalien. Si l’approche est à l’étude depuis longtemps, elle a été ralentie par le fait que l’enzyme en charge de la production d’aldostérone est structurellement proche de celle responsable de la synthèse du cortisol. Plusieurs molécules, désormais plus sélectives, ont prouvé récemment une efficacité intéressante dans l’HTA : dans le cadre de l’étude de phase II BrigHTN, le baxdrostat a, par exemple, décrit son intérêt versus placebo chez des patients souffrant d’HTA non contrôlée malgré trois antihypertenseurs. L’efficacité décrite était dose-dépendante (0,5, 1 ou 2 mg), avec une baisse maximale de la PAS de 20,3 mmHg pour la posologie la plus haute à douze semaines, versus 11 sous placebo (et -14,3 vs -5,2 mmHg respectivement pour la PAD, selon les mesures faites au cabinet médical). L’étude de phase III est en cours (BaxHTN). Un deuxième ASI, le lorundrostat 50 mg (Target-HTN), offre, de son côté, une réduction de -9,6 mmHg de PAS à huit semaines versus placebo (mesurées au cabinet médical). Les études de phase III avec cette molécule sont en cours dans l’HTA résistante associée à la maladie rénale chronique. Le dexfadrostat et le vicadrostat sont deux autres molécules, dont le développement est toutefois moins avancé. D’autres pourraient les seconder. Les ASI ont deux avantages favorisant l’effet antihypertenseur, a précisé la Pre Laurence Amar (Hôpital européen Georges-Pompidou, Paris) : d’une part, une amélioration de la pression pulsée sous baxdrostat, qui pourrait contribuer à réduire la rigidité artérielle, et, d’autre part, une réduction du débit de filtration glomérulaire pour l’ensemble de la classe thérapeutique, et qui, cette fois, pourrait contribuer à un effet néphroprotecteur. « En revanche, il n’est pas encore possible de statuer clairement sur le risque d’hyperkaliémie qui pourrait découler du mécanisme d’action des ASI. »

Enfin, les antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ARE), un peptide vasoconstricteur, sont à l’étude : pour l’heure, seul l’aprocitentan, double antagoniste des récepteurs ETA et ETB, est au stade clinique de phase III (étude Precison). La PAS mesurée au cabinet médical a été réduite de 3,7 mmHg sous aprocitentan 25 mg après quatre semaines versus placebo, avec une efficacité comparable sur la Mapa. L’œdème et la rétention hydrosodée concernaient jusqu’à 18 % des patients, un effet gérable cliniquement avec l’aprocitentan mais qui a pu être plus important pour d’autres ARE dont le développement, en conséquence, n’a pu aboutir.