L’apparition d’une hypertension au moment de la grossesse ou à la ménopause doit faire évoquer un hyperaldostéronisme primaire en rapport avec un adénome de Conn

Des progrès majeurs ont été faits dans la génétique des adénomes de Conn (aldostéronomes) avec en particulier la mise en évidence de mutations gain-de-fonction somatique (au niveau des tumeurs) dans le gène KCNJ5 dans 30 à 40 % des aldostéronomes puis la découverte d’autres gènes comme CACNA1D, ATP1A1 et ATP2B3. Actuellement, 20 à 30 % des aldostéronomes n’ont pas de mutation évidente dans ces gènes et la recherche d’autres mécanismes génétiques se poursuit pour mettre en évidence les mécanismes physiopathologiques moléculaires. Dans un travail franco-britannique, c’est la responsabilité non d’un seul gène mais l’association de plusieurs gènes qui vient d’être mise en évidence. En effet, on sait qu’une petite proportion d’aldostéronomes ont des mutations activatrices de la voie wnt, en particulier dans le gène CTNNB1 qui code la β-caténine. La β-caténine est un co-activateur de différents facteurs de transcription et de mutations qui empêchent la phosphorylation et sont donc oncogéniques. Afin de savoir si CTNNB1 est capable, en soi, de stimuler la production d’aldostérone ou co-existe avec d’autres mutations non identifiées, les chercheurs ont séquencé l’exome entier d’aldostéronomes dépourvus des mutations génétiques classiques responsables d’hyperaldostéronisme et ont mis en évidence, en plus des mutations de CTNNB1, des mutations de GNA11, le gène qui code la protéine G11, protéine indispensable dans la transduction du message de l’angiotensine II après la liaison à son récepteur au niveau de la surrénale afin de déclencher la production des seconds messagers que sont l’inositol triphosphate et le calcium intracellulaire (la protéine G couplée au récepteur de l’angiotensine II a trois sous-unités a, b, g :  et la sous-unité a est soit Ga11, soit GaQ). Ces mutations (en position 209) sont responsables d’une activation constitutive des gènes GNA11 ou GNAQ. En analysant le tissu hyperplasique de la zone glomérulée juste adjacente aux adénomes, des mutations isolées de GNA11 ont été mises en évidence. La majorité des patients présentant ces mutations n’avaient pas, initialement, de signes évocateurs d’hyperaldostéronisme primaire (HTA et hypokaliémie) et ces signes sont apparus à la puberté, ou surtout pendant la grossesse ou à la ménopause, suggérant un rôle de l’élévation des gonadotrophines (hCG pendant la grossesse et LH au moment de la ménopause) et donc du récepteur de LH-hCG. Effectivement le récepteur de LH-hCG fait partie des multiples transcrits qui sont surexprimés plus de 10 fois dans les doubles mutants CTNNB1/GNA11. Les transfections de cellules surrénaliennes par les doubles mutants a montré des effets additifs de GNA11 et de CTNNB1 sur la sécrétion d’aldostérone et la surexpression des mêmes gènes que ceux mis en évidence dans les aldostéronomes doublement mutés. En conclusion, dans le cortex surrénalien, des mutations de GNA11/Q semblent silencieuses tant qu’une mutation de CTNNB1 n’apparaît pas. En cas de double mutation, une augmentation de l’expression du récepteur de LH et d’autres gènes pourrait influencer la présentation clinique, en particulier au moment de la grossesse et de la ménopause. D’un point de vue pratique, l’apparition d’une hypertension au moment de la grossesse ou à la ménopause doit donc faire s’interroger sur un hyperaldostéronisme primaire en rapport avec un adénome de Conn.