FABKIN, une cible thérapeutique potentielle dans différentes maladies métaboliques

Une analyse détaillée a montré que les souris inactivées pour FABP4 avaient une masse cellulaire β supérieure et un contenu en insuline pancréatique supérieur en comparaison de souris normales. En revanche, les cellules à glucagon n’étaient pas modifiées. Comme FABP4 n’est pas exprimé dans les cellules d’îlots, cela suggérait un effet de FABP4 sur le pancréas. De plus, les concentrations de FABP4 sont augmentées dans le diabète de type 2 et sont corrélées avec l’indice de masse corporelle (IMC). Elles sont aussi augmentées dans le diabète de type 1. Pour autant, le mécanisme d’action de FABP4 n’était pas connu jusque-là puisque l’utilisation de FABP4 recombinant n’avait aucun effet sur les cellules d’îlots. En fait, FABP4, pour être fonctionnelle, doit former un complexe hormonal avec l’adénosine kinase (ADK) et le nucléoside diphosphate kinase (NDPK) et c’est ce complexe FABKIN qui régule les niveaux extracellulaires d’ATP et d’ADP. Ce complexe a un effet sur les cellules β : le complexe FABKIN modifie l’homéostasie du calcium du réticulum endoplasmique qui entraîne une dysfonction du réticulum endoplasmique, une augmentation de la sensibilité au stress environnemental et qui potentialise la mort cellulaire β in vitro. Comme le ciblage de FABKIN avec un anticorps antagoniste améliore la résistance de la cellule β au stress et sa fonctionnalité in vitro, ces chercheurs ont vérifié que l’administration de cet anticorps antagoniste, à des modèles de souris diabétiques, augmentait le nombre de cellules et la masse cellulaire β, préservant ainsi la masse cellulaire β et améliorant sa fonction β cellulaire pour les protéger du diabète. En conclusion, si les hormones sont traditionnellement considérées comme des entités solitaires, la libération d’une seule hormone agissant sur un récepteur bien défini, cette découverte permet d’identifier un nouveau mécanisme de biologie hormonale où FABP4 circulant doit former un complexe fonctionnel avec 2 kinases nucléosidiques extracellulaires, NDPK et ADK, pour médier son activité biologique. Cette activité est indépendante d’un récepteur défini et est plutôt régulée par la signalisation de métabolites via des récepteurs purinergiques afin de produire des effets en aval. Ce mécanisme d’action permet à FABP4, la seule hormone connue pour être libérée par le tissu adipeux après stimulation de la lipolyse, d’avoir un profil d’activité varié, couplant les flux énergétiques avec une réponse métabolique et établissant un axe jusque-là inconnu de la régulation métabolique. Il est probable que FABKIN cible d’autres tissus et influence des pathologies immuno-métaboliques multiples pour lesquelles FABP4 est dysrégulé ou pour lesquelles l’activité du récepteur purinergique est impliquée. Cela pourrait inclure l’inflammation, la résistance à l’insuline et différentes pathologies cardiaques liées à FABP4 et à la signalisation purinergique. FABKIN pourrait donc représenter une cible thérapeutique prometteuse dans différentes maladies métaboliques.