Déterminisme du poids : le calcium, un cofacteur important de la liaison du ligand sur le récepteur du MC4R

L’hormone a-MSH est un neuropeptide important pour la régulation du comportement alimentaire, de l’homéostasie énergétique et de l’activité gonadique en plus de son action au niveau de la peau où elle régule la mélanogenèse, indispensable à la pigmentation des cheveux et de la peau. L’a-MSH active 4 des 5 récepteurs à la mélanocortine (MCR), soit MC1R, MC3R, MC4R et MC5R. Le récepteur MC4R est particulièrement intéressant car des mutations de son récepteur sont associées à différentes formes d’obésité chez l’homme. Le récepteur MC4R est exprimé principalement au niveau de l’hypothalamus et il lie deux types de neuropeptides différents, l’a-MSH qui provient des neurones à propiomélanocortine (POMC) et l’AgRP (Agouti-related protein) dont les effets sont opposés à ceux de l’a-MSH sur la réponse en aval du récepteur. Autrement dit, le même récepteur MC4R est stimulé par l’a-MSH, ce qui diminue l’appétit, entraîne une balance énergétique négative et augmente la fréquence cardiaque, alors que l’AgRP inhibe le récepteur MC4R, produisant une obésité (du fait de son effet orexigène), une balance énergétique positive et ouvre les canaux potassiques. Dans un article tout juste publié dans Science, une équipe américaine rapporte la structure cristallographique du récepteur MC4 humain complexé avec un antagoniste peptidique, le SHU9119. La résolution de cette structure a permis d’identifier que le calcium joue le rôle d’un cofacteur complexé avec certains résidus à la fois du récepteur et du ligand peptidique. Le calcium extracellulaire augmente l’affinité de 37 fois de l’agoniste a-MSH au niveau du MC4R et augmente la puissance de 600 fois. Cette nouvelle fonction du calcium au niveau d’un récepteur à 7 domaines transmembranaires fait ressembler ce récepteur, couplé aux protéines G, aux récepteurs activés par les lipides et permet de distinguer une nouvelle classe de récepteurs couplés aux protéines G. Le calcium module de manière sélective la liaison d’a-MSH au MC4R mais pas la liaison d’AgRP. De plus, cette structure tridimensionnelle cristallographique permet de mieux comprendre l’effet des mutations sur le MC4R à l’origine d’obésité. Quoi qu’il en soit le calcium, mais cela a également déjà été montré pour le zinc ou pour le sodium, joue un rôle dans la modulation des effets de ligands sur les récepteurs couplés aux protéines G.