Une nouvelle cause génétique d’hyperaldostéronisme primaire : les mutations du canal chlore CLCN2

L’hyperaldostéronisme primaire est la cause la plus fréquente d’hypertension artérielle secondaire. Deux publications dans Nature Genetics rapportent pour la première fois, la responsabilité d’un nouveau gène dans ces hyperaldostéronismes primaires. Le premier article est publié par l’équipe française de Maria-Christina Zennaro à l’hôpital Européen Georges Pompidou, à Paris. Le séquençage de l’exome entier d’un patient dont le diagnostic d’hyperaldostéronisme primaire avait été fait à l’âge de 9 ans a permis d’identifier une mutation hétérozygote survenue de novo dans le gène CLCN2 qui code le canal chlore CIC-2 voltage-dépendant. Les analyses des cellules glomérulaires de glandes surrénales ont montré que les courants chlore activés par l’hyperpolarisation étaient abolis dans un modèle de souris invalidées pour CLCN2. Le variant correspondant à la mutation trouvée chez ce jeune garçon, localisé dans un domaine d’inactivation bien conservé, abolit la fonction de CIC-2 et augmente la conductance du chlore. L’expression de CIC-2 portant la même mutation que celle de ce garçon dans des cellules corticosurrénaliennes augmente l’expression de l’aldostérone synthase et la production d’aldostérone. Toutes ces données indiquent donc que des mutations de CLCN2 sont à l’origine d’un hyperaldostéronisme primaire, elles soulignent l’importance du rôle du chlore dans la biosynthèse de l’aldostérone et identifient CIC-2 comme un conducteur de chlore des cellules glomérulaires au repos. Dans le même numéro de Nature Genetics, c’est l’équipe de Richard Lifton qui, analysant une famille multiplexe avec un hyperaldostéronisme primaire de type 2, a trouvé des variants hétérozygotes du CLCN2. Tous les membres des familles ayant un hyperaldostéronisme primaire à début précoce avaient le même variant de CLCN2 que le cas index. Cette équipe démontre également que l’ouverture de ce canal dépolarise les cellules de la glomérulée et induit l’expression d’aldostérone synthase, l’enzyme limitante de la biosynthèse de l’aldostérone. Les canaux mutés ont un gain de fonction avec une probabilité supérieure d’ouverture au potentiel de repos de la glomérulée. Les auteurs concluent donc, comme les auteurs français, que ces données démontrent, pour la première fois, le rôle des canaux ioniques au niveau de la membrane glomérulée en déterminant le potentiel de la membrane glomérulée et donc la production d’aldostérone responsable d’hypertension.