Cancer médullaire de la thyroïde : un progrès thérapeutique important avec le selpercatinib, un nouvel inhibiteur de RET kinase

Ces altérations conduisent à une signalisation indépendante du ligand et à une oncogenèse. Les mutations germinales de RET sont à l’origine des néoplasies endocriniennes multiples de type 2a et 2b, responsables de 25 % de tous les cas de cancers médullaires de la thyroïde. Les cancers médullaires de la thyroïde sporadiques présentent, pour 60 % d’entre eux, des mutations somatiques de RET. Ces mutations sont associées à un comportement plus agressif, plus souvent métastatique. Les inhibiteurs multiples des tyrosine kinases sont utilisés dans le traitement du cancer de la thyroïde, en particulier le vandetanib et le cabozantinib, ainsi que dans les cancers thyroïdiens différenciés réfractaires à l’iode radioactif. Ces inhibiteurs de tyrosine kinase permettent une réponse chez 12 à 65 % des patients mais leur action sur les autres tyrosines kinases dans l’organisme est à l’origine d’effets secondaires toxiques. Le selpercatinib est un nouvel inhibiteur de RET kinase, très sélectif, dont la sécurité et l’efficacité ont été testées chez des patients ayant un cancer de la thyroïde muté pour RET et dans des cancers thyroïdiens avec gène de fusion de RET. Des patients ayant eu ou non au préalable un traitement par vandetanib ou cabozantinib dans le cadre de cancers médullaires de la thyroïde de même que des patients ayant un cancer thyroïdien positif pour un gène de fusion RET ont été inclus dans un essai de phase 1-2. Chez les 55 premiers patients inclus ayant un cancer médullaire de la thyroïde muté RET et qui avaient au préalable reçu du vandetanib, du cabozantinib ou les deux, le pourcentage des patients ayant une réponse était de 69 % (IC 95 % = 55 à 81) et leur survie sans progression à 1 an était de 82 % (69 à 90). Chez les 88 patients ayant un cancer médullaire de la thyroïde muté RET qui n’avaient pas été traités au préalable par vandetanib ou cabozantinib, le pourcentage de répondeurs était de 73 % -62 à 82) et la survie sans progression à 1 an était de 92 % (82 à 97). Chez les 19 patients qui avaient un cancer thyroïdien comportant le gène de fusion RET, le pourcentage ayant une réponse était de 79 % (54 à 94) et la survie sans progression à 1 an était de 64 % (37 à 82). Les effets secondaires les plus fréquents et les plus sévères (grade 3 ou au-delà) étaient l’hypertension (chez 21 % des patients), une augmentation des transaminases (11 %), une hyponatrémie (8 %) et une diarrhée (6 %). Sur les 531 patients traités, 12 (2 %) ont arrêté le selpercatinib du fait d’effets secondaires liés au médicament. Cette étude de phase 1-2 montre que le selpercatinib a une efficacité durable avec principalement des effets toxiques de bas grade chez les patients ayant un cancer médullaire de la thyroïde traités ou non préalablement par d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase.