Maladie d’Alzheimer : la cascade amyloïde remise en cause par une étude

14/06/2022 Par Marielle Ammouche
Neurologie
Une étude vient remettre en question ce que l’on savait jusqu’à présent de la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer. En effet, d'après les travaux de cette équipe américaine, il se pourrait que l’apparition des plaques amyloïdes, qui détruisent les cellules et provoquent les symptômes de la maladie, et qui sont situées à l’extérieur des neurones, ne soit pas la cause première de la maladie mais la conséquence d’un autre phénomène plus en amont.

 

Ainsi, pour les chercheurs américains, le processus de la maladie pourrait démarrer à l'intérieur des neurones et non à l'extérieur, et reposer sur un dysfonctionnement des lysosomes. "L'acidification des autolysosomes diminue dans les neurones bien avant le dépôt extracellulaire d'amyloïde", écrivent les chercheurs. 

Cette hypothèse est issue d’analyses menées sur des souris modifiées génétiquement pour présenter un équivalent de maladie d’Alzheimer. Les chercheurs ont établi que ces lysosomes s'abîment et perturbent le fonctionnement du neurone. Surtout, ce mécanisme provoque l'apparition de filaments d'amyloïdes dans la cellule, bien avant l'apparition de plaques à l'extérieur : les auteurs font donc l'hypothèse que ces dernières sont une conséquence et non une cause. 

"Ces nouveaux éléments bouleversent ce que l'on pense sur la progression de la maladie d'Alzheimer", a résumé dans un communiqué le biologiste américain Ralph Nixon, qui a supervisé cette étude au sein de l'université de New York. Car force est de constater que les progrès thérapeutiques sont très pauvres dans ce domaine. Seul un médicament développé par l'américain Biogen a été approuvé en 2021 par les autorités américaines, mais son intérêt reste très contesté au sein de la communauté scientifique. 

En réalité, ces travaux ne changent pas à eux seuls la donne, notamment car il faudra confirmer que les mêmes mécanismes sont à l'œuvre chez l'humain. Mais cette étude s'inscrit dans un mouvement plus général de remise en cause de la théorie de la cascade amyloïde depuis quelques années. Pour certains chercheurs, il s’agit plus d’un rééquilibrage des connaissances que d’un véritable rejet de l’hypothèse de la cascade amyloïde. "Il y a toujours beaucoup de preuves de l'intérêt de l'hypothèse de la cascade amyloïde pour expliquer la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer, avance auprès de l'AFP la neurologue britannique Tara Spire-Jones. Mais l'amyloïde est loin de tout expliquer."  

L'une des manières de réconcilier ces positions, c'est d'envisager qu'il existe plusieurs formes de la maladie d'Alzheimer, dans lesquelles la cascade amyloïde joue un rôle plus ou moins important. C'est l'idée formulée fin 2021 par des chercheurs européens, qui ont passé en revue quelque 200 études sur la maladie d'Alzheimer, puis publié leurs conclusions dans le journal Nature Reviews Neuroscience. Ces chercheurs, emmenés par l'italien Giovanni Frisoni, suggèrent de diviser les maladies d'Alzheimer en trois grandes catégories. Dans la première, la cascade amyloïde serait bien le mécanisme principal. Mais cela représenterait une minorité de patients, souvent atteints d'une forme précoce avant 50 ans, et chez qui le rôle d'une mutation génétique précise semble avéré. En revanche, la dernière catégorie, dans laquelle le rôle des plaques amyloïdes serait le moins déclencheur, concernerait de loin le plus grand nombre de patients : environ la moitié. Trois maladies d'Alzheimer au lieu d'une seule ? Cette nouvelle façon de voir pourrait " accélérer le développement de stratégies pour prévenir et traiter la maladie d'Alzheimer", concluent les chercheurs.

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