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Succès d’une thérapie ciblée dans une maladie rare, le syndrome de Cloves

Le syndome de Cloves (Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular Malformation, Epidermal Nævi) et ses troubles apparentés sont liés à des mutations du PIK3CA, qui régule croissance des cellules.

Cela entraine des déformations majeures et des tuméfactions, à des degrés variables pouvant aller d’une macrodactylie isolée à des formes sévères touchant l’ensemble du corps, avec scoliose, malformations vasculaires, déformations des organes,… S’y associent des douleurs et une altération de la qualité de vie majeures. Aucun traitement spécifique n’était jusqu’à présent disponible, autre que le traitement symptomatique, des embolies et des interventions chirurgicales souvent mutilantes.

En 2015, face à un patient de 29 ans porteur d’un syndrome de Cloves évolué, le Dr Guillaume Canaud (hôpital Necker-Enfants malades – AP-HP, Paris) a eu l’idée d’utiliser une molécule testée en phase I/II en cancérologie, et qui inhibe spécifiquement le gène PIK3CA. Appelé BYL719, et développée par Novartis, cette molécule a donc bénéficié d’une autorisation expérimentale de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm). Les chercheurs ont alors observé très rapidement, un effet positif sur l’ensemble des symptômes, avec une diminution importante des masses vasculaires et des excroissances, mais aussi une amélioration de sa qualité de vie. Après un traitement de 18 mois le seul effet secondaire observé a été une hyperglycémie, bien contrôlée par un simple régime alimentaire.

Par la suite, ces bons résultats ont été confirmés par des tests sur des souris, et sur un deuxième patient, une enfant âgée de 9 ans. "De nouveau, le BYL719 a eu un effet spectaculaire sur l’ensemble des symptômes, déformations et sur la tuméfaction vasculaire", affirme l’Inserm et l’AP-HP dans un communiqué. Et aucun effet secondaire n’a été constaté chez cet enfant, le premier dans le monde à recevoir ce traitement.

Dans ce contexte, en février 2017, 17 nouveaux patients ont été traités par ce produit (14 enfants et 3 adultes âgés de 4 ans à 50 ans). Là encore, le traitement a été efficace "dès les premiers jours" avec, chez tous les patients, "une amélioration spectaculaire de l’état général et une réduction rapide de la taille des tumeurs vasculaires, des dilatations veineuses, de l’aspect cutané ou du volume anormal des membres ainsi qu’une diminution de la fatigue et une meilleure résistance à l'effort". Par ailleurs, tous les patients ont connu une amélioration de leur scoliose. Seuls des effets secondaires mineurs, tels que des aphtes, ont été observés chez trois d’entre eux.

Les 19 patients continuent de recevoir quotidiennement le BYL719.

Pour le Dr Canaud, "ce traitement va radicalement changer le devenir des patients porteurs de syndromes d’hypercroissance associés à une mutation de PIK3CA. Le médicament a permis d’obtenir des résultats dépassant nos espérances avec des régressions de malformations, pourtant présentes depuis de nombreuses années, mais aussi une amélioration de la qualité de vie des patients et de leur entourage. Le BYL719 représente ainsi un formidable espoir thérapeutique même pour des formes très sévères. Enfin, notre étude démontre l’intérêt de mettre au point des traitements ciblés dans les maladies génétiques pour développer une médecine dite de précision, mais également la nécessité d’une très forte interaction entre cliniciens et chercheurs pour faire avancer la connaissance et le développement de nouveaux médicaments".

Sources : 

Inserm/Aphp, 13 juin 2018. Nature, 13 juin 2018

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0217-9

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