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Hypophosphatémie liée à l’X : le burosumab, un anticorps monoclonal, révolutionne la prise en charge thérapeutique

L’hypophosphatémie liée à l’X est une pathologie à l’origine d’une fuite rénale de phosphate : c’est la cause la plus fréquente de rachitisme d’origine génétique.

Elle est liée à des mutations perte de fonction d’un gène codant pour l’endopeptidase PHEX (Phosphate-Regulating Endopeptidase Homolog X-linked) à l’origine d’une augmentation de la concentration de FGF23. Le FGF23 est le principal régulateur de l’homéostasie du phosphate : il agit en contrôlant la réabsorption du phosphore au niveau du rein. Un excès de FGF23 altère la réabsorption du phosphore par le rein, ce qui conduit à une hypophosphatémie et à une diminution de la synthèse du métabolite actif de la vitamine D, la 1-25 dihydroxyvitamine D. Une hypophosphatémie chronique conduit à un rachitisme et à une ostéomalacie à l’origine d’un retard de croissance, de déformations au niveau des membres inférieurs, de douleurs et de handicap physique.

Le traitement habituel de ces hypophosphatémies liées à l’X est l’administration de doses pluriquotidiennes de sels de phosphore et de métabolites de la vitamine D, et cela tout au long de la vie. Ce traitement est particulièrement difficile à suivre chez l’enfant

Dans une étude publiée dans le N Engl J Med, une équipe internationale rapporte les effets du burosumab, un anticorps monoclonal qui cible le FGF23 chez les patients ayant une hypophosphatémie liée à l’X. Dans cette étude de phase 2, ouverte, 52 enfants ayant une hypophosphatémie liée à l’X ont été assignés à recevoir du burosumab en sous-cutané, soit toutes les 2 semaines, soit toutes les 4 semaines. La dose était ajustée afin d’obtenir une phosphatémie à la limite inférieure de la normale. Le critère d’évaluation principal était la variation entre le début de l’étude et la 40ème semaine puis la 64ème semaine du score de gravité totale des rachitismes de Thacher (qui va de 0 à 10).

Le score total de gravité de Thacher a diminué, passant en moyenne de 1.9 au début de l’étude à 0.8 à la 40ème semaine chez les enfants qui recevaient le burosumab toutes les 2 semaines et de 1.7 à 1.1 à la 40ème semaine chez ceux qui recevaient le burosumab toutes les 4 semaines (p < 0.001 pour chacune des comparaisons). Ces améliorations persistaient à la 64ème semaine. La phosphatémie moyenne augmentait après la 1ère dose dans les 2 groupes et plus de la moitié des patients dans les 2 groupes avaient une phosphatémie dans les valeurs normales (1 à 2 mmol/l) à la 6ème semaine. Une phosphatémie stable a été maintenue jusqu’à la 64ème semaine avec un dosage toutes les 2 semaines. La réabsorption tubulaire rénale du phosphate a augmenté dans les 2 groupes avec une augmentation moyenne globale de 0.32 mmol/l. La dose moyenne de burosumab à la 40ème semaine était de 0.98 mg/kg lorsque l’administration était faite toutes les 2 semaines et de 1.5 mg/kg toutes les 4 semaines. Dans les 2 groupes, les concentrations de phosphatases alcalines ont diminué, passant de 459 U/l à 369 U/l à la 64ème semaine. Le Z-score moyen de la taille a augmenté dans les 2 groupes avec une amélioration supérieure lorsque le burosumab était donné plus de 2 semaines que lorsqu’il était donné toutes les 4 semaines (0.19 à la 64ème semaine versus 0.12). Les capacités physiques se sont améliorées et les douleurs ont diminué. Tous les effets secondaires étaient faibles ou modérés.

Chez les enfants ayant une hypophosphatémie liée à l’X, le traitement par burosumab améliore donc la réabsorption tubulaire du phosphate, augmente la phosphorémie, la croissance et la fonction physique et réduit la douleur et la sévérité des rachitismes.

Sources : 
Carpenter T.O. et al. Burosumab therapy in children with X-linked hypophosphatemia. N Engl J Med 2018 ; 378 : 1987-98.

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