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FGF récepteurs et FGF23 ouvrent la voie à de nouveaux médicaments contre certaines maladies liées au vieillissement

α-klotho et ß-khloto sont des co-récepteurs de haute affinité pour certains membres de la famille des FGF mais leur mode d’action n’était pas connu jusque-là. Deux articles récents, publiés dans Nature, décrivent la structure cristallographique des complexes FGF-klotho permettant non seulement de comprendre comment klotho agit mais aussi ouvrant des perspectives dans la mise au point de médicaments prenant en compte cette structure.

α-klotho est une protéine transmembranaire essentiellement exprimée dans le rein et dans le cerveau. FGF23 est secrété par les os après prise de phosphates et agit au niveau du rein pour inhiber la réabsorption de phosphates dans les urines, permettant de maintenir l’équilibre phosphaté dans l’organisme. En fait α-klotho forme un complexe avec le récepteur du FGF agissant comme un co-récepteur pour recruter FGF23 et initier la signalisation FGF. La résolution de la structure cristallographique de FGF23 en complexe avec le FGFR1 et le domaine extracellulaire d’α-klotho révèle que α-klotho envoie un long bras liant le récepteur qui agit en retenant prisonnier le domaine de liaison du ligand du FGFR. FGF23 vient alors se nicher dans la cavité ainsi formée, ce qui permet une interaction forte entre FGF23 et FGFRet initie la signalisation (1).

Dans la seconde étude, c’est la structure cristallographique du domaine extracellulaire de β-klotho lorsqu’il est lié ou non à FGF21 en l’absence de FGFR qui a été résolue. Comme pour FGF23, c’est la région C-terminale de FGF21 qui vient se nicher dans la cavité constituée avec β-klotho.

Il est possible, si le bras de klotho liant le récepteur des FGF dysfonctionne, qu’il soit incapable de se lier au FGFR ou d’interagir avec d’autres protéines en dehors du FGFR. Enfin, β-klotho pourrait se lier non seulement au FGFR mais aussi à des sucres et avoir une activité enzymatique.

La signalisation FGF-klotho joue un rôle clé dans le vieillissement. Ces nouvelles structures pourraient donc être utilisées pour développer des médicaments capables de traiter les pathologies liées à l’âge, comme par exemple l’insuffisance rénale chronique.

Sources : 

1-Chen G. et al. a-Kloto is a non-enzymatic molecular scaffold for FGF23 hormone signalling. Nature 2018 ; 553 : 461-465.

2-Lee S. Structures of β-klotho reveal a “zip code”-like mechanism for endocrine FGF signaling. Nature 2018 ; 553 : 501-505.

3- Kuro O.M. Ageing-related receptors resolved. Nature 2018 ; 553 : 409-410.

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