Un article pour mieux comprendre les effets neurobiologiques de la leptine et les pathologies métaboliques associées

04/05/2018 Par Pr Philippe Chanson
Endocrinologie-Métabolisme

La leptine est une hormone produite par le tissu adipeux blanc qui agit au niveau du cerveau afin de l’informer du statut énergétique : il diminue l’appétit après un repas, favorise la dépense énergétique et maintient la stabilité de la glycémie. Les dysrégulations de la leptine ou de son récepteur sont à l’origine d’une obésité sévère et d’un diabète. Si les études importantes sur la leptine ont transformé la recherche concernant l’obésité et le diabète, les applications cliniques de la molécule restent limitées, au moins en partie, du fait de la complexité et d’une compréhension incomplète des circuits neuronaux sous-jacents. On considère que les neurones hypothalamiques qui expriment l’Agrp (Agouti-related peptide) et la propiomélanocortine (POMC) sont les neurones de premier ordre qui répondent à la leptine. Une délétion sélective du récepteur de la leptine dans ces neurones n’a néanmoins pas permis de récapituler, ou seulement de façon marginale, l’obésité et le diabète observés chez les souris déficitaires en récepteurs de la leptine, ce qui suggère que les neurones à Agrp ou à POMC ne sont pas directement nécessaires pour les effets de la leptine in vivo. Les cibles neuronales principales de la leptine restaient donc, jusqu’à maintenant, encore mystérieuses. Une équipe de Boston a donc conduit une recherche systématique sur les neurones répondant à la leptine dans un modèle de souris rendues diabétiques par la streptozotocine et a exploité l’ablation génétique médiée par CRISPR-Cas9 du récepteur de la leptine in vivo. De manière inattendue, les neurones à Agrp mais pas les neurones à POMC sont nécessaires pour l’action principale de la leptine dans la régulation à la fois de la balance énergétique et de l’homéostasie glucidique. Le déficit en leptine désinhibe les neurones à AGRP et l’inhibition chémogénétique de ces neurones corrige à la fois l’hyperphagie diabétique et l’hyperglycémie. Contrairement à ce qui avait été montré dans les études préalables, la délétion du récepteur de la leptine obtenue par CRISPR-Cas9 dans les neurones à AGRP est à l’origine d’une obésité sévère et d’un diabète, répliquant le phénotype des souris dont le récepteur de la leptine a été inactivé de manière homozygote. Ces auteurs mettent aussi en évidence des mécanismes divergents de l’inhibition aiguë et chronique des neurones Agrp par la leptine (potentialisation présynaptique de la neurotransmission GABA et activation postsynaptique des canaux potassiques ATP sensibles). Toutes ces données permettent donc de mieux comprendre les effets neurobiologiques de la leptine et des pathologies métaboliques associées. Cette étude montre aussi que l’utilisation de la technologie d’édition des gènes médiée par CRISPR-Cas9 peut aboutir à des phénotypes très différents ce qui justifie la nécessité d’une réévaluation soigneuse des conclusions préalables faites en utilisant des techniques d’ablation génétique conventionnelles !

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