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ADA 2018 - Canagliglozine : une vaste étude rétrospective montre l’absence de sur-risque d’amputation

Des données rassurantes concernant la sécurité d’emploi de la canagliflozine (Invokana, laboratoire Janssen) ont été présentées au récent de l’American diabetes association (ADA, Orlando 22-26 juin 2018).

A la précédente édition de ce congrès, en 2017, la publication des résultats finaux du programme Canvas avait en effet montré que cet inhibiteur des cotransporteurs sodium-glucose de type 2 (SGLT2) avait non seulement une action positive sur le taux de glycémie (baisse de 0,58% par rapport au placebo sur toute la durée de l’étude), mais apportait aussi des bénéfices majeurs sur le plan cardiovasculaire. La canagliflozine permettait ainsi de réduire le risque de décès cardiovasculaire de 13%, celui d'IM non fatal de 15% et celui d’AVC non fatal de 10%. Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque étaient diminuées de 33%. Et il y avait aussi une baisse de 13% (non significative) de la mortalité toutes causes. Cependant, ombre au tableau, le risque d'amputation était notable au cours de l'essai dans le groupe canaglifozine (6,3 contre 3,4 participants pour 1000 années-patient, HR 1,97). Il s'agissait majoritairement d'amputations restreintes aux orteils et métatarsiens ; et elles concernaient surtout des sujets ayant des facteurs de risque d’amputation (amputations antérieures, maladie vasculaire périphérique, neuropathie sévère, ….). Le mécanisme en était inconnu. L’agence américaine du médicament (FDA) avait émis un appel à la vigilance lors de la prescription de canaglifozine.

 

700 000 patients inclus dans Observe-4D

C’est donc dans ce contexte qu’a été mis en place l’étude Observe-4D. La canagliflozine a été comparée d’une part aux autres inhibiteurs de SGLT 2 (dapagliflozine, Forxiga, AstraZeneca ; et empagliflozine, Jardiance, Boehringer Ingelheim), et d’autre part à l’ensemble des antidiabétiques. Au total 700 000 patients, provenant de quatre bases de données américaines, ont été inclus dans cette étude rétrospective en vie réelle, dont 142 000 sous canagliflozine, 110 000 sous un autre inhibiteur de SGLT2, et 460 000 sous un autre antidiabétique. La durée médiane d’exposition a été relativement courte, inférieure à 6 mois.

Les résultats concluent à l’absence d’augmentation du risque d’amputation sous le genou dans le groupe canagliflozine par rapport aux deux autres groupes : autres SGLT2 (HR 1,14), autres antidiabétiques (HR  0,75). Chez les patients ayant une maladie cardiovasculaire, les HR étaient respectivement de 1,08, et 0,72. En outre, à côté de ces données rassurantes sur le plan de la sécurité, l’étude a aussi mis en évidence une réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque avec un HR de 0,39 pour les patients sous canagliflozine versus autres inhibiteurs de SGLT2 - soit une réduction de 61%-, et de 0,90 (baisse de 10%) vers les autres antidiabétiques. Pour les patients cardiovasculaires, les baisses s’élevaient respectivement à 56 et 30%. Le Dr John Buse (Université de Caroline du Nord, Etats-Unis), investigateur principal de l’étude résume : "nous n’avons pas observé d’augmentation du risque d’amputation avec la canagliflozine, ou avec aucun autre inhibiteur de sglt2, et nous confirmons qu’ils peuvent avoir un important et positif impact sur la réduction du risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Bien sûr, lorsque les médecins évaluent le traitement le pus adapté pour leurs patients, ils doivent prendre en compte les facteurs qui augmentent le risque d’amputation, comme un antécédent d’amputation, une maladie vasculaire périphérique, une neuropathie ou des lésions du pied diabétique. Notre étude indique que le rapport bénéfice/risque total des inhibiteurs de SGLT2 est positif, et que les praticiens peuvent se sentir à l’aise et en toute confiance en prescrivant cette classe thérapeutique à leurs patients".

Les auteurs reconnaissent cependant que, bien que ces données proviennent de larges bases de données, le nombre de patients soumis à un longue durée d’exposition au traitement est restreint, limitant la portée de ces résultats, et encourageant à de nouvelles études sur ce sujet.

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