La pathogénie du diabète de type 2 implique une phase initiale d’adaptation des cellules ß du pancréas à l’insulinorésistance au cours de laquelle elles augmentent la sécrétion d’insuline ; la masse des cellules β est également stimulée. Puis survient une phase de décompensation au cours de laquelle l’homéostasie glucidique est altérée du fait d’une dysfonction de la cellule β et d’une possible mort de la cellule β, ce qui entraîne une hyperglycémie et une hypo-insulinémie. On pense que le glucose joue un rôle clé dans ces deux phases en boostant initialement la sécrétion d’insuline et la réplication des cellules β puis en entretenant ultérieurement un cercle vicieux de glucotoxicité qui précipite l’insuffisance de la cellule β et l’hyperglycémie. Toutefois, les mécanismes expliquant cet effet double ne sont pas pleinement compris. Le stress oxydatif associé à l’augmentation de l’activité métabolique est un des mécanismes suggérés de même que le stress du réticulum endoplasmique ou l’insuffisance d’autophagie. Afin d’avancer dans cette question, une équipe israélienne et américaine s’est particulièrement intéressée à un modèle d’hyperinsulinisme néonatal par mutation de la glucokinase dans lequel une sécrétion excessive d’insuline produit une hypoglycémie. Dans ce modèle, le rôle de la glycolyse dans l’évolution de la cellule β est central. Les auteurs ont donc généré une souris transgénique présentant une mutation de la glucokinase et ils ont analysé les caractéristiques de la cellule β. L’hyperinsulinisme congénital lié à une mutation de la glucokinase est associé à une réplication des cellules β et à une apoptose. Cette apoptose est liée à des cassures de l’ADN double brin et à une activation de la p53, protéine suppresseur de tumeur. Les canaux potassique ATP sensibles et la calcineurine médient cet effet toxique. La toxicité à long terme de l’hyperactivité de la glucokinase est confirmée par le fait que surviennent des diabètes tardifs chez les membres les plus âgés des familles de mutation de glucokinase avec hyperinsulinisme. Un traitement par GLP1 ou une délétion de la p53 évitent que les cellules β meurent mais seul l’analogue du GLP1 permet de récupérer la fonction β-cellulaire. Les lésions de l’ADN et l’atteinte de l’activité de la p53 dans les tissus de patients diabétiques de type 2 suggèrent que les mêmes mécanismes d’atteinte de la cellule β sont en jeu dans l’hyperglycémie et dans l’hyperinsulinisme congénital. Il est donc probable que c’est la dépolarisation de la membrane par les canaux potassiques ATP-sensibles et la signalisation par la calcineurine, les cassures de l’ADN et la p53 qui sont les déterminants de la glucotoxicité de la cellule β. Tout ceci pourrait permettre des approches pharmacologiques afin d’améliorer la survie des cellules β au cours du diabète.
